Dosetilpasning for å oppveie interaksjonen mellom Ticagrelor og Ritonavir ved populasjonsbasert PK-modellering

Ticagrelor er en ny generasjons antiplatemiddel med høyere effekt sammenlignet med klopidogrel og prasugrel i behandling av pasienter med moderat og høy iskemisk risiko. Ticagrelor er aktivt som sådan, og dets levermetabolisme av CYP3A genererer også en aktiv metabolitt. På grunn av den bemerkelsesverdige fremgangen i HIV-terapier øker antallet eldre pasienter, og krever tilstrekkelig kardiovaskulær behandling. Siden frontlinje HIV-behandlinger inkluderer ritonavir, en sterk hemmer av CYP3A-enzymet, er ticagrelor kontraindisert hos disse pasientene på grunn av forventet interaksjon og blødningsrisiko. En lavere effekt av klopidogrel og prasugrel, som begge er prodrugs, i nærvær av ritonavir er allerede påvist. Derfor kan administrering av en lavere dose ticagrelor være et godt alternativ hos HIV-pasienter for å redusere effekten av denne farmakokinetiske interaksjonen. Målet med denne studien er å justere dosen av ticagrelor i tilfelle samtidig behandling med ritonavir for å oppnå samme farmakokinetiske profil som administrert alene ved bruk av en fysiologisk basert farmakokinetisk (PBPK) modell.

Som det første trinnet vil en farmakokinetisk (PK) modell for ticagrelor og dens aktive metabolitt bli laget basert på tilgjengelige in vitro og in vivo parametere hos friske frivillige.

En åpen, 2-sesjoner cross-over-studie vil bli utført med 20 friske mannlige frivillige ved Clinical Research Center (CRC) ved Geneva University Hospitals (HUG). I løpet av den første økten av den kliniske studien vil en enkeltdose på 180 mg ticagrelor bli administrert til de frivillige og innhentede farmakokinetiske data vil bli tilpasset modellen for optimalisering. Deretter vil en simulert studie med Simcyp®-simulatoren i nærvær av en enkeltdose 100 mg ritonavir gjøre det mulig å evaluere virkningen av CYP3A-hemming på konsentrasjon-tidsprofilen til ticagrelor og dens aktive metabolitt. Den nødvendige dosen ticagrelor for å minimere omfanget av denne interaksjonen vil bli beregnet. Denne nye dosen vil bli administrert sammen med ritonavir hos de samme frivillige under den andre økten av den kliniske studien. Hensikten er å oppnå samme farmakokinetiske profil med enkeltdose på 180 mg ticagrelor administrert alene og med en tilpasset dose ticagrelor administrert samtidig med en enkeltdose 100 mg ritonavir. Dessuten vil den farmakodynamiske effekten av ticagrelor bli målt i begge øktene av den kliniske studien ved å bruke to spesifikke blodplatefunksjonstester: VAsodilator-stimulert fosfoproteinanalyse (VASP) og VerifyNow® P2Y12. Med samme PK-profil forventes samme farmakodynamiske aktivitet. Moduleringen av aktiviteten til CYP3A og P-gp av ritonavir vil også bli overvåket ved bruk av mikrodose midazolam og fexofenadin som probesubstrater.

Formålet med denne studien er å bruke Simcyp® Simulator mekanistisk PBPK-modellering for å utvide bruksområdet for ticagrelor, spesielt hos HIV-pasienter. Siden PK-modeller ofte lages etter kliniske observasjoner, er det prospektive aspektet av denne studien av spesiell verdi ettersom modellen først blir opprettet og deretter brukt på et ukjent klinisk scenario.