Адаптация дозы для компенсации взаимодействия между тикагрелором и ритонавиром с помощью популяционного фармакокинетического моделирования

Тикагрелор — антиагрегант нового поколения с более высокой эффективностью по сравнению с клопидогрелом и прасугрелом при лечении больных с умеренным и высоким ишемическим риском. Тикагрелор активен сам по себе, и его печеночный метаболизм с участием CYP3A также приводит к образованию активного метаболита. Из-за значительного прогресса в лечении ВИЧ растет число пациентов пожилого возраста, которым требуется адекватное сердечно-сосудистое лечение. Поскольку препараты первой линии терапии ВИЧ включают ритонавир, сильный ингибитор фермента CYP3A, тикагрелор противопоказан этим пациентам из-за ожидаемого взаимодействия и риска кровотечения. Уже была продемонстрирована более низкая эффективность клопидогреля и прасугреля, которые являются пролекарствами, в присутствии ритонавира. Таким образом, введение более низкой дозы тикагрелора может быть хорошей альтернативой у пациентов с ВИЧ, чтобы уменьшить влияние этого фармакокинетического взаимодействия. Целью данного исследования является корректировка дозы тикагрелора в случае совместного лечения с ритонавиром для достижения того же фармакокинетического профиля, что и при монотерапии, с использованием модели физиологически обоснованной фармакокинетики (PBPK).

В качестве первого шага будет создана фармакокинетическая (ФК) модель тикагрелора и его активного метаболита на основе доступных параметров in vitro и in vivo у здоровых добровольцев.

В Центре клинических исследований (CRC) Женевского университетского госпиталя (HUG) будет проведено открытое двухсеансовое перекрестное исследование с участием 20 здоровых мужчин-добровольцев. Во время первого сеанса клинического исследования добровольцам будет введена однократная доза тикагрелора 180 мг, а полученные фармакокинетические данные будут помещены в модель для оптимизации. После этого смоделированное испытание на симуляторе Simcyp® в присутствии однократной дозы 100 мг ритонавира позволит оценить влияние ингибирования CYP3A на зависимость концентрации от времени тикагрелора и его активного метаболита. Будет рассчитана доза тикагрелора, необходимая для минимизации величины этого взаимодействия. Эта новая доза будет вводиться вместе с ритонавиром тем же добровольцам во время второго сеанса клинического испытания. Цель состоит в том, чтобы получить одинаковый фармакокинетический профиль при однократном введении тикагрелора в дозе 180 мг отдельно и при применении адаптированной дозы тикагрелора совместно с однократной дозой 100 мг ритонавира. Кроме того, фармакодинамический эффект тикагрелора будет измеряться в ходе обеих сессий клинического исследования с использованием двух специфических тестов функции тромбоцитов: вазодилататорно-стимулированного анализа фосфопротеинов (VASP) и VerifyNow® P2Y12. При одинаковом фармакокинетическом профиле ожидается одинаковая фармакодинамическая активность. Модулирование активности CYP3A и P-gp ритонавиром также будет контролироваться с использованием микродоз мидазолама и фексофенадина в качестве субстратов для зондов.

Целью данного исследования является использование Simcyp® Simulator механистического моделирования PBPK для расширения области применения тикагрелора, особенно у пациентов с ВИЧ. Поскольку ФК-модели часто создаются после клинических наблюдений, проспективный аспект этого исследования представляет особую ценность, поскольку модель будет сначала создана, а затем применена к неизвестному клиническому сценарию.