通过基于群体的 PK 建模调整剂量以抵消替格瑞洛和利托那韦之间的相互作用

替格瑞洛是新一代抗血小板药物，与氯吡格雷和普拉格雷相比，在治疗中度和高度缺血风险患者方面具有更高的疗效。 替格瑞洛本身具有活性，其通过 CYP3A 的肝脏代谢也产生活性代谢物。 由于 HIV 治疗取得显着进展，老年患者的数量正在增加，需要充分的心血管治疗。 由于一线 HIV 疗法包括利托那韦（一种 CYP3A 酶的强抑制剂），替格瑞洛因预期的相互作用和出血风险而禁用于这些患者。 已经证明，在利托那韦存在的情况下，氯吡格雷和普拉格雷这两种前体药物的疗效较低。 因此，在 HIV 患者中使用较低剂量的替格瑞洛可能是一个很好的选择，以减轻这种药代动力学相互作用的影响。 本研究的目的是在与利托那韦共同治疗的情况下调整替格瑞洛的剂量，以使用基于生理学的药代动力学 (PBPK) 模型实现与单独给药相同的药代动力学特征。

作为第一步，将根据健康志愿者体内可用的体外和体内参数创建替格瑞洛及其活性代谢物的药代动力学 (PK) 模型。

将在日内瓦大学医院 (HUG) 的临床研究中心 (CRC) 对 20 名健康男性志愿者进行一项开放标签的 2 期交叉研究。 在临床试验的第一阶段，将向志愿者给予单剂量 180 mg 替格瑞洛，并将获得的药代动力学数据拟合到模型中进行优化。 此后，Simcyp®模拟器在单剂量 100 mg 利托那韦存在下进行模拟试验，将允许评估 CYP3A 抑制对替格瑞洛及其活性代谢物的浓度-时间曲线的影响。 将计算使这种相互作用的幅度最小化所需的替格瑞洛剂量。 在临床试验的第二阶段，这种新剂量将与利托那韦共同给药于同一名志愿者。 目的是在单剂量 180 mg 替格瑞洛单独给药和调整剂量的替格瑞洛与单剂量 100 mg 利托那韦共同给药时获得相同的 PK 曲线。 此外，替格瑞洛的药效学效应将在两次临床试验中使用两种特定的血小板功能测试进行测量：VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein assay (VASP) 和 VerifyNow® P2Y12。 具有相同的 PK 曲线，预期具有相同的药效学活性。 还将使用微剂量咪达唑仑和非索非那定作为探针底物监测利托那韦对 CYP3A 和 P-gp 活性的调节。

本研究的目的是使用 Simcyp® Simulator 机制 PBPK 建模来拓宽替格瑞洛的应用领域，尤其是在 HIV 患者中。 由于 PK 模型通常是在临床观察后创建的，因此本研究的前瞻性方面具有特殊价值，因为该模型将首先创建，然后应用于未知的临床场景。