Dostosowanie dawki w celu zrównoważenia interakcji między tikagrelorem a rytonawirem za pomocą populacyjnego modelowania farmakokinetycznego

Tikagrelor jest lekiem przeciwpłytkowym nowej generacji o większej skuteczności w porównaniu z klopidogrelem i prasugrelem w leczeniu pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem niedokrwiennym. Tikagrelor jest aktywny jako taki, a jego metabolizm w wątrobie przez CYP3A prowadzi również do powstania aktywnego metabolitu. W związku z niezwykłym postępem w leczeniu HIV wzrasta liczba pacjentów w podeszłym wieku, wymagających odpowiedniego leczenia sercowo-naczyniowego. Ponieważ terapie pierwszego rzutu HIV obejmują rytonawir, silny inhibitor enzymu CYP3A, tikagrelor jest przeciwwskazany u tych pacjentów ze względu na oczekiwaną interakcję i ryzyko krwawienia. Wykazano już mniejszą skuteczność klopidogrelu i prasugrelu, które są prolekami, w obecności rytonawiru. Dlatego podanie mniejszej dawki tikagreloru może być dobrą alternatywą u pacjentów z HIV w celu zmniejszenia wpływu tej interakcji farmakokinetycznej. Celem tego badania jest dostosowanie dawki tikagreloru w przypadku jednoczesnego leczenia rytonawirem w celu uzyskania takiego samego profilu farmakokinetycznego jak po podaniu samego tikagreloru przy użyciu modelu farmakokinetyki opartej na fizjologii (PBPK).

Pierwszym krokiem będzie utworzenie modelu farmakokinetycznego (PK) tikagreloru i jego aktywnego metabolitu w oparciu o dostępne parametry in vitro i in vivo u zdrowych ochotników.

Otwarte, 2-sesyjne badanie krzyżowe zostanie przeprowadzone z udziałem 20 zdrowych ochotników płci męskiej w Centrum Badań Klinicznych (CRC) Szpitali Uniwersyteckich w Genewie (HUG). Podczas pierwszej sesji badania klinicznego ochotnikom zostanie podana pojedyncza dawka 180 mg tikagreloru, a uzyskane dane farmakokinetyczne zostaną dopasowane do modelu w celu optymalizacji. Następnie symulowana próba na symulatorze Simcyp® w obecności pojedynczej dawki 100 mg rytonawiru pozwoli na ocenę wpływu hamowania CYP3A na profil stężenie-czas tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. Zostanie obliczona niezbędna dawka tikagreloru, aby zminimalizować skalę tej interakcji. Ta nowa dawka będzie podawana razem z rytonawirem tym samym ochotnikom podczas drugiej sesji badania klinicznego. Celem jest uzyskanie takiego samego profilu farmakokinetycznego przy pojedynczej dawce 180 mg tikagreloru podawanej samodzielnie oraz przy dostosowanej dawce tikagreloru podawanej razem z pojedynczą dawką 100 mg rytonawiru. Ponadto działanie farmakodynamiczne tikagreloru będzie mierzone w obu sesjach badania klinicznego przy użyciu dwóch specyficznych testów czynności płytek krwi: testu VASP (VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein assay) i VerifyNow® P2Y12. Przy takim samym profilu PK oczekuje się takiej samej aktywności farmakodynamicznej. Modulacja aktywności CYP3A i P-gp przez rytonawir będzie również monitorowana przy użyciu mikrodawek midazolamu i feksofenadyny jako substratów sond.

Celem tego badania jest wykorzystanie mechanistycznego modelowania PBPK w symulatorze Simcyp® Simulator w celu poszerzenia zakresu zastosowań tikagreloru, zwłaszcza u pacjentów z HIV. Ponieważ modele PK są często tworzone po obserwacjach klinicznych, prospektywny aspekt tego badania ma szczególną wartość, ponieważ model zostanie najpierw utworzony, a następnie zastosowany w nieznanym scenariuszu klinicznym.