Dózis-adaptáció a Ticagrelor és a Ritonavir közötti kölcsönhatás ellensúlyozására populációalapú PK-modellezéssel

A ticagrelor egy új generációs thrombocyta-aggregáció gátló szer, amely a clopidogrelhez és a prasugrelhez képest nagyobb hatékonysággal alkalmazható közepes és magas ischaemiás kockázatú betegek kezelésében. A ticagrelor önmagában is aktív, és a májban a CYP3A általi metabolizmusa szintén aktív metabolitot hoz létre. A HIV-terápiák terén elért figyelemreméltó fejlődés miatt egyre nő az idősebb korú betegek száma, akik megfelelő szív- és érrendszeri kezelést igényelnek. Mivel a HIV-terápiák frontvonalában szerepel a ritonavir, a CYP3A enzim erős inhibitora, a ticagrelor ezeknél a betegeknél ellenjavallt a várható interakció és a vérzés kockázata miatt. A klopidogrél és a prasugrel, amelyek mindkét prodrug, ritonavir jelenlétében alacsonyabb hatékonyságát már kimutatták. Ezért a ticagrelor alacsonyabb dózisának beadása jó alternatíva lehet HIV-betegeknél a farmakokinetikai kölcsönhatások hatásának csökkentése érdekében. Ennek a vizsgálatnak a célja a ticagrelor dózisának beállítása ritonavirrel történő együttes kezelés esetén, hogy ugyanazt a farmakokinetikai profilt érjék el, mint az önmagában alkalmazott fiziológiás alapú farmakokinetikai (PBPK) modell segítségével.

Első lépésként a ticagrelor és aktív metabolitja farmakokinetikai (PK) modelljét hozzuk létre a rendelkezésre álló in vitro és in vivo paraméterek alapján egészséges önkénteseken.

A Genfi Egyetemi Kórházak Klinikai Kutatóközpontjában (CRC) 20 egészséges férfi önkéntessel egy nyílt elrendezésű, 2 ülésből álló, keresztezett vizsgálatot végeznek. A klinikai vizsgálat első szakaszában az önkéntesek egyszeri, 180 mg-os ticagrelor dózist kapnak, és a kapott farmakokinetikai adatokat optimalizálják a modellbe. Ezt követően a Simcyp® szimulátorral végzett szimulált vizsgálat egyszeri dózisú 100 mg ritonavir jelenlétében lehetővé teszi a CYP3A gátlásnak a ticagrelor és aktív metabolitja koncentráció-idő profiljára gyakorolt ​​hatásának értékelését. Ki kell számítani a ticagrelor szükséges dózisát, hogy minimalizálja ennek a kölcsönhatásnak a mértékét. Ezt az új adagot ritonavirrel együtt adják be ugyanazoknak az önkénteseknek a klinikai vizsgálat második szakaszában. A cél ugyanazt a farmakokinetikai profilt elérni egyszeri 180 mg-os ticagrelor önmagában adva, és adaptált dózisú tikagrelor egyszeri 100 mg-os ritonavirrel együtt adva. Ezenkívül a ticagrelor farmakodinámiás hatását a klinikai vizsgálat mindkét szakaszában két specifikus thrombocytafunkciós teszttel mérik: a VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein assay (VASP) és a VerifyNow® P2Y12 segítségével. Azonos PK profil mellett ugyanaz a farmakodinámiás aktivitás várható. A CYP3A és a P-gp aktivitásának ritonavir általi modulációját is ellenőrizni fogják mikrodózisú midazolám és fexofenadin próbaszubsztrátként.

A tanulmány célja a Simcyp® Simulator mechanikus PBPK modellezése a ticagrelor alkalmazási területének kiszélesítése érdekében, különösen HIV-betegeknél. Mivel a PK modelleket gyakran klinikai megfigyelések után hozzák létre, a tanulmány prospektív aspektusa különösen értékes, mivel a modellt először létrehozzák, majd egy ismeretlen klinikai forgatókönyvre alkalmazzák.