Dosanpassning för att kompensera interaktionen mellan Ticagrelor och Ritonavir genom populationsbaserad PK-modellering

Ticagrelor är en ny generation trombocythämmande medel med högre effekt jämfört med klopidogrel och prasugrel vid behandling av patienter med måttlig och hög ischemisk risk. Ticagrelor är aktivt som sådant och dess levermetabolism genom CYP3A genererar också en aktiv metabolit. På grund av de anmärkningsvärda framstegen inom HIV-terapier ökar antalet äldre patienter, vilket kräver adekvat kardiovaskulär behandling. Eftersom frontlinjebehandlingar med hiv inkluderar ritonavir, en stark hämmare av CYP3A-enzym, är ticagrelor kontraindicerat hos dessa patienter på grund av förväntad interaktion och blödningsrisk. En lägre effekt av klopidogrel och prasugrel, som båda är prodrugs, i närvaro av ritonavir har redan visats. Därför kan administrering av en lägre dos ticagrelor vara ett bra alternativ hos HIV-patienter för att minska effekten av denna farmakokinetiska interaktion. Syftet med denna studie är att justera dosen av ticagrelor vid samtidig behandling med ritonavir för att uppnå samma farmakokinetiska profil som administrerat ensamt med hjälp av en fysiologiskt baserad farmakokinetisk (PBPK) modell.

Som ett första steg kommer en farmakokinetisk (PK) modell för ticagrelor och dess aktiva metabolit att skapas baserat på tillgängliga in vitro och in vivo parametrar hos friska frivilliga.

En öppen, 2 sessioner cross-over-studie kommer att genomföras med 20 friska manliga frivilliga vid Clinical Research Center (CRC) vid Geneva University Hospitals (HUG). Under den första sessionen av den kliniska prövningen kommer en engångsdos på 180 mg ticagrelor att administreras till frivilliga och erhållna farmakokinetiska data kommer att passas in i modellen för optimering. Därefter kommer en simulerad prövning med Simcyp®-simulatorn i närvaro av en enkeldos 100 mg ritonavir att göra det möjligt att utvärdera effekten av CYP3A-hämning på koncentration-tidsprofilen för ticagrelor och dess aktiva metabolit. Den nödvändiga dosen av ticagrelor för att minimera omfattningen av denna interaktion kommer att beräknas. Denna nya dos kommer att administreras tillsammans med ritonavir till samma frivilliga under den andra sessionen av den kliniska prövningen. Syftet är att erhålla samma farmakokinetiska profil med engångsdos på 180 mg ticagrelor administrerad ensam och med en anpassad dos av ticagrelor administrerad samtidigt med en engångsdos 100 mg ritonavir. Dessutom kommer den farmakodynamiska effekten av ticagrelor att mätas i båda sessionerna av den kliniska prövningen med hjälp av två specifika trombocytfunktionstester: VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein-analysen (VASP) och VerifyNow® P2Y12. Med samma PK-profil förväntas samma farmakodynamiska aktivitet. Moduleringen av aktiviteten av CYP3A och P-gp av ritonavir kommer också att övervakas med hjälp av mikrodos midazolam och fexofenadin som sondsubstrat.

Syftet med denna studie är att använda Simcyp® Simulator mekanistiska PBPK-modellering för att bredda användningsområdet för ticagrelor, särskilt hos HIV-patienter. Eftersom PK-modeller ofta skapas efter kliniska observationer är den prospektiva aspekten av denna studie av särskilt värde eftersom modellen först kommer att skapas och sedan tillämpas på ett okänt kliniskt scenario.