Dosisaanpassing om de interactie tussen Ticagrelor en Ritonavir te compenseren door op populatie gebaseerde PK-modellering

Ticagrelor is een plaatjesaggregatieremmer van de nieuwe generatie met een grotere werkzaamheid in vergelijking met clopidogrel en prasugrel bij de behandeling van patiënten met matige en hoge ischemische risico's. Ticagrelor is als zodanig actief en het levermetabolisme door CYP3A genereert ook een actieve metaboliet. Vanwege de opmerkelijke vooruitgang in hiv-therapieën neemt het aantal patiënten op oudere leeftijd toe, die een adequate cardiovasculaire behandeling nodig hebben. Aangezien eerstelijns hiv-therapieën ritonavir omvatten, een sterke remmer van het CYP3A-enzym, is ticagrelor bij deze patiënten gecontra-indiceerd vanwege de verwachte interactie en het risico op bloedingen. Een lagere werkzaamheid van clopidogrel en prasugrel, die beide prodrugs zijn, in aanwezigheid van ritonavir is al aangetoond. Daarom kan toediening van een lagere dosis ticagrelor een goed alternatief zijn bij HIV-patiënten om de impact van deze farmacokinetische interactie te verminderen. Het doel van deze studie is om de dosis ticagrelor aan te passen in het geval van gelijktijdige behandeling met ritonavir om hetzelfde farmacokinetische profiel te bereiken als bij toediening alleen met behulp van een fysiologisch gebaseerd farmacokinetisch (PBPK) model.

Als eerste stap zal een farmacokinetisch (PK) model voor ticagrelor en zijn actieve metaboliet worden gecreëerd op basis van beschikbare in vitro en in vivo parameters bij gezonde vrijwilligers.

Er zal een open-label, cross-over studie van 2 sessies worden uitgevoerd met 20 gezonde mannelijke vrijwilligers in het Clinical Research Center (CRC) van de Universitaire Ziekenhuizen van Genève (HUG). Tijdens de eerste sessie van de klinische studie zal een enkele dosis 180 mg ticagrelor aan de vrijwilligers worden toegediend en zullen de verkregen farmacokinetische gegevens in het model worden ingepast voor optimalisatie. Daarna zal een gesimuleerde proef door de Simcyp®-simulator in aanwezigheid van een enkelvoudige dosis van 100 mg ritonavir het mogelijk maken de impact van CYP3A-remming op het concentratie-tijdprofiel van ticagrelor en zijn actieve metaboliet te evalueren. De dosis ticagrelor die nodig is om de omvang van deze interactie te minimaliseren, zal worden berekend. Deze nieuwe dosis zal samen met ritonavir worden toegediend aan dezelfde vrijwilligers tijdens de tweede sessie van de klinische studie. Het doel is hetzelfde PK-profiel te verkrijgen met een enkele dosis van 180 mg ticagrelor alleen toegediend en met een aangepaste dosis ticagrelor samen toegediend met een enkele dosis 100 mg ritonavir. Bovendien zal het farmacodynamische effect van ticagrelor worden gemeten in beide sessies van de klinische studie met behulp van twee specifieke bloedplaatjesfunctietesten: de VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein assay (VASP) en VerifyNow® P2Y12. Met hetzelfde PK-profiel wordt dezelfde farmacodynamische activiteit verwacht. De modulering van de activiteit van CYP3A en P-gp door ritonavir zal ook worden gecontroleerd met behulp van microdosis midazolam en fexofenadine als sondesubstraten.

Het doel van deze studie is om de Simcyp® Simulator mechanistische PBPK-modellering te gebruiken om het toepassingsgebied van ticagrelor te verbreden, vooral bij HIV-patiënten. Aangezien PK-modellen vaak worden gemaakt na klinische observaties, is het prospectieve aspect van deze studie van bijzondere waarde, aangezien het model eerst wordt gemaakt en vervolgens wordt toegepast op een onbekend klinisch scenario.