健康なボランティアの食道運動に対する副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン (CRH) の影響

1. はじめに 胃食道逆流症 (GERD) は、胃内容物の食道への逆流に起因する症状または病変の存在として定義され、西洋社会でますます蔓延している状態です。 最も典型的な症状は胸やけと逆流ですが、GERD はさまざまな食道および食道外の症状を通じて現れることがあります (例: 慢性咳嗽）。

   人間の場合、痛みは感覚的、生理学的、心理的側面から構成されたマルチモーダルな体験です。 臨床状況を模倣するために、実験モデルは、さまざまな受容体と中枢神経系メカニズムが活性化される試験計画に基づいている必要があります。

   食道感覚刺激の進歩により、典型的な症状と非典型的な症状の両方が、酸の逆流だけでなく、酸性度の低い pH (pH 4 ～ 7) での逆流イベントからも発生する可能性があることが確立されました。 酸抑制療法にもかかわらず症状が持続するＧＥＲＤ患者では、進行中の弱酸性および非酸逆流が主な根本的要因として十分に確立されている。

   弱酸性の逆流イベント中の症状発生の根拠はまだ決定されていませんが、pH 4 ～ 7 の範囲での酸感受性、機械的膨満 (還流液中の空気によって促進される)、他の化学的要因 (例: 胆汁）および生理学的レベルの逆流に対する食道過敏症はすべて提案されています。

   研究者は、内臓過敏症が症状の知覚に重要な役割を果たしていると推測しています。 これは、プロトン ポンプ阻害剤 (PPI) 治療中の生理学的数値内で通常の逆流パラメーターによって示唆されます。 また、私たちのグループは、難治性のGERD患者が、健康なボランティアと比較して、熱的、化学的、および機械的な食道刺激に対する内臓過敏症を増加させることを以前に示しました。

   ストレスは、一般的に内臓の感受性と胃腸機能に影響を与えることがよく知られています。 GERD患者の大多数は、症状の悪化を引き起こす重要な要因としてストレスを報告しています. 実際のストレッサーは、食道酸曝露に対する知覚反応を高めることにより、GERD 患者の胸やけの症状を悪化させる可能性があります。 過敏性腸症候群 (IBS) 患者では、内臓過敏症が主要な病態生理学的メカニズムであり、ストレスが症状を引き起こしたり悪化させたりすることが示されています。

   ストレスによって引き起こされる内臓の過敏症の考えられるメカニズムは、バリア機能障害である可能性があります。 実際、私たちのグループがヒトで行った研究では、急性の心理的ストレッサーがマスト細胞に依存する形で透過性亢進を誘発し、外因性末梢コルチコトロフィン放出ホルモンがバリア機能に及ぼす影響を再現しました。 この腸透過性の増加は、内臓過敏症の前提条件として現れる現象です。 さらに、人間の腸の運動性がおそらく CRH によって調節されていることを示す研究はほとんどありません。 IBS 患者の脳腸軸は、CRH に対して過大な反応を示していることが示されています。私たちの知る限り、食道運動に対する外因性 CRH の急性効果はこれまで研究されていません。

2. 理論的根拠と目的 CRH は、脳腸軸におけるストレス反応の顕著なメディエーターであると考えられています。 特に、ストレスに関連した CRH 受容体の活性化は、胃腸機能の変化を引き起こすことが報告されています。 最初の研究では、研究者は健康なボランティア (HV) の食道過敏症に対する CRH の影響を研究しました。 予備的な結果は、CRH 投与が食道の機械的刺激に対する食道の感受性 (痛みの知覚閾値) を増加させることを示しました。 本研究では、研究者は外因性 CRH が食道収縮性への影響を通じて機械的刺激に対する反応を変化させるかどうかを研究したいと考えています。 したがって、この研究の目的は、HV における標準的な高解像度マノメトリー (HRM) 中の食道運動に対する CRH 投与の影響を調査することです。

3. 研究の一般的な説明 この研究は、ボランティアを相互に比較し、結論を出すのに十分なデータを得るために、15 HV で実施されます。 すべての参加者は、研究の開始前に、付録として添付されたインフォームド コンセントのコピーに署名します。 食道運動性は、CRHの投与前後に標準HRMによって測定されます。

   包含基準には、18 歳から 60 歳までの年齢で、胃腸の症状や苦情の既往がないことが含まれます。

   -除外基準には、CRHに対するアレルギー反応、アトピー（湿疹、喘息、食物アレルギー、アレルギー性鼻結膜炎）の病歴、またはいくつかの薬物に対する複数のアレルギー、妊娠または授乳、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）の同時投与、ベラパミルまたはジルチアゼムまたは食道に影響を与える薬物が含まれます運動性、重大な合併症（神経筋、精神医学、心血管、肺、内分泌、自己免疫、腎臓および肝臓）、食道、耳鼻咽喉科（ENT）または胃手術または内視鏡的逆流防止処置の既往、胃腸疾患の病歴クローン病またはセリアック病の第一度近親者。 試験前の最後の 2 週間は、経口避妊薬を除いて、HV に薬を飲ませないでください。

   この研究への参加を希望する各被験者は、身体検査を受けます。 病歴を聴取し、薬の使用状況をお尋ねします。

4. 材料と方法 高解像度マノメトリー 食道体圧、蠕動運動、下部食道括約筋 (LES) の圧力、および胃の上部は、HRM を使用して測定されます。嚥下障害。 HRM は複数の圧力を同時に測定することで構成され、これにより食道全体のすべての関連データの詳細な評価が可能になります。

ＣＲＨ投与 食道運動に対するＣＲＨ投与の効果が研究される。 HRM プローブの配置後、研究者はまずベースライン条件で食道運動を研究します。 ベースライン手順の後、100 μg の注射用 CRH 粉末 (CRH ferring®、Ferring、ベルギー、アールスト) を 1 mL の塩化ナトリウム (NaCl) 0.9% に溶解し、溶液を 1 分間かけて静脈内注射します。 この用量では、副作用は患者の 75% で 5 ～ 45 分間続く一時的な顔面紅潮に限定されます。 CRH は、クッシング病におけるコルチゾール亢進症の原因を特定する際の診断ツールとして臨床的に使用されています。 20分後、食道の蠕動を再度調べます。

唾液サンプル 唾液サンプルは、HRM手順中に取得され、ベースライン条件、CRH投与の直前、投与の30分後および60分後に唾液コルチゾールを測定するために使用されます。 唾液コルチゾールは、製造元の指示に従って、ELISA (DRG Diagnostics、マールブルグ、ドイツ) によって決定されます。

感情状態の評価 一般的な気分の評価は、食道マノメトリーの前後に、気分スケジュールのプロファイル (POMS) および状態特性不安インベントリ (STAI 状態) アンケートによって実行されます。 POMS は、現時点でのさまざまな感情や感情を表す 32 組の単語で構成されています。 STAI 状態が検証され、一時的な不安状態を測定する広く使用されているアンケート。 尺度は 20 項目で構成され、4 段階で回答されます。 スコアは合計スコアとして表されます。

プロトコル一晩断食した後、ボランティアは研究が行われるUZ Gasthuisbergの内視鏡検査ユニットに来ます。 研究の開始時に、1cm 間隔の 36 のマノメトリー チャネルと 16 のインピーダンス チャネル (Medical Measurement Systems、エンスヘーデ、オランダ) で構成されるソリッドステート マノメトリック カテーテルを、局所麻酔下で経鼻的に配置し、食道に沿って配置します。 マノメトリーは、食道体、LES、および胃の上部の圧力を測定します。 インピーダンスチャンネルは、ボーラスの動きを測定するために使用されます。 カテーテルが食道に配置された後、ボランティアはベッドに残り、研究期間全体にわたって半横臥位になります。 HRM とインピーダンスは約 2 時間記録されます。

主に、ベースラインの記録が取得されます。 液体 5 mL、半固体 5 mL、および固体 2 cm2 の試験ボーラスを経口投与します。 飲み込むたびに、ボランティアは 5 段階のスケールに記入して、1 = 通常の通過、2 = 遅い通過、3 = 段階的な通過、4 = 部分的な閉塞、および 5 = のボーラスホールドアップの感覚を監視するよう求められます。完全な閉塞。 ベースライン条件でのマノメトリーの後、CRH を IV 投与し、20 分間の待機期間を考慮します。これは、CRH 投与に関する以前のプロトコルで、CRH 注射の 20 ～ 30 分後、唾液中のコルチゾール レベルが最も高いことが示されたからです。 待機期間の後、ベースライン条件で使用したのと同じ手順を繰り返します。