Vliv hormonu uvolňujícího kortikotropin (CRH) na motilitu jícnu u zdravých dobrovolníků

1. ÚVOD Gastroezofageální refluxní choroba (GERD), definovaná jako přítomnost příznaků nebo lézí, které lze připsat zpětnému toku žaludečního obsahu do jícnu, je v západních společnostech stále převládajícím stavem. Nejtypičtějšími příznaky jsou pálení žáhy a regurgitace, ale GERD se může projevit různými jícnovými a extraezofageálními příznaky (např. chronický kašel).

   U lidí je bolest multimodální zážitek složený ze smyslových, fyziologických a psychologických aspektů. Aby se napodobila klinická situace, měly by být experimentální modely založeny na testovacích režimech, ve kterých jsou aktivovány různé receptory a mechanismy centrálního nervového systému.

   Pokroky v senzorické stimulaci jícnu ukázaly, že typické i atypické symptomy nemusí vznikat pouze z refluxu kyseliny, ale také z refluxních událostí s méně kyselým pH (pH 4-7). U pacientů s GERD se symptomy, které přetrvávají navzdory kyselé supresivní terapii, je nyní hlavním základním faktorem pokračující slabě kyselý a nekyselý reflux.

   Základ pro vznik příznaků během slabě kyselých refluxních příhod zbývá určit, ale citlivost na kyseliny v rozmezí pH 4-7, mechanická distenze (zesílená vzduchem v refluxátu), citlivost na jiné chemické faktory (např. žluč) a přecitlivělost jícnu na fyziologické hladiny refluxu byly navrženy.

   Vyšetřovatelé spekulují, že viscerální hypersenzitivita hraje důležitou roli ve vnímání symptomů. Tomu nasvědčují refluxní parametry, které jsou obvyklé v rámci fyziologického čísla při léčbě inhibitorem protonové pumpy (PPI). Naše skupina také dříve prokázala, že pacienti s refrakterní GERD mají zvýšenou viscerální hypersenzitivitu na tepelnou, chemickou a mechanickou stimulaci jícnu ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

   Je dobře známo, že stres ovlivňuje viscerální citlivost a gastrointestinální funkci obecně. Většina pacientů s GERD uvádí stres jako důležitý faktor spouštějící exacerbaci symptomů. Stresor v reálném životě by mohl zhoršit příznaky pálení žáhy u pacientů s GERD zvýšením percepční reakce na expozici jícnové kyselině. U pacientů se syndromem dráždivého tračníku (IBS) je hlavním patofyziologickým mechanismem viscerální hypersenzitivita a je prokázáno, že stres spouští nebo zhoršuje symptomy.

   Možným mechanismem stresem indukované viscerální citlivosti by mohla být dysfunkce bariéry. Ve studii provedené naší skupinou u lidí skutečně akutní psychologický stresor indukuje hyperpermeabilitu způsobem závislým na žírných buňkách a exogenní periferní hormon uvolňující kortikotropin rekapituloval své účinky na bariérovou funkci. Toto zvýšení střevní permeability je jev, který se jeví jako nezbytný předpoklad pro viscerální hypersenzitivitu. Kromě toho jen málo studií naznačuje, že lidská střevní motilita je pravděpodobně modulována CRH. Bylo prokázáno, že osa mozek-střevo u pacientů s IBS má přehnanou odpověď na CRH. Pokud je nám známo, akutní účinek exogenního CRH na motilitu jícnu nebyl dosud studován.

2. ODŮVODNĚNÍ A CÍLE CRH je považován za prominentního zprostředkovatele stresových reakcí v ose mozek-střevo. Zejména se uvádí, že aktivace CRH receptorů související se stresem způsobuje změny gastrointestinální funkce. V první studii vědci studovali účinek CRH na citlivost jícnu u zdravých dobrovolníků (HV). Předběžné výsledky ukázaly, že podávání CRH zvýšilo citlivost jícnu (práh vnímání bolesti) na mechanickou stimulaci jícnu. V této studii chtějí vědci studovat, zda exogenní CRH mění odpověď na mechanickou stimulaci prostřednictvím účinku na kontraktilitu jícnu. Cílem této studie je proto prozkoumat vliv podávání CRH na motilitu jícnu během standardní manometrie s vysokým rozlišením (HRM) u HV.

3. OBECNÝ POPIS STUDIE Tato studie bude provedena v 15 HV, abychom měli dostatek dat pro vzájemné porovnání dobrovolníků a aby bylo možné dělat závěry. Všichni účastníci před zahájením studie podepíší kopii informovaného souhlasu, která je připojena jako příloha. Motilita jícnu bude měřena standardní HRM před a po podání CRH.

   Kritéria pro zařazení zahrnují věk mezi 18 až 60 lety a žádnou anamnézu gastrointestinálních symptomů nebo potíží.

   Kritéria vyloučení zahrnují anamnézu alergické reakce na CRH, atopie (ekzém, astma, potravinové alergie, alergická rinokonjunktivitida) nebo vícečetné alergie na několik léků, těhotenství nebo kojení, současné podávání inhibitorů monoaminooxidázy (MAOI), verapamilu nebo diltiazemu nebo léků ovlivňujících jícen motilita, významné komorbidity (neuromuskulární, psychiatrické, kardiovaskulární, plicní, endokrinní, autoimunitní, renální a jaterní), předchozí anamnéza jícnové, ušní a krční (ENT) nebo žaludeční chirurgie nebo endoskopická antirefluxní procedura, anamnéza gastrointestinálního onemocnění a příbuzní prvního stupně s Crohnovou chorobou nebo celiakií. Během posledních dvou týdnů před studií by HV neměla užívat medikaci, s výjimkou perorální antikoncepce.

   Každý subjekt, který je ochoten se této studie zúčastnit, bude podroben fyzické zkoušce. Bude odebrána anamnéza a bude zjišťováno použití léků.

4. MATERIÁLY A METODY Manometrie s vysokým rozlišením Tělesný tlak jícnu, peristaltika a tlak dolního jícnového svěrače (LES) a horní části žaludku budou měřeny pomocí HRM, jak se běžně provádí ve fakultní nemocnici v Gasthuisbergu u pacientů s příznaky dysfagie. HRM spočívá v měření více tlaků současně, což umožňuje podrobné posouzení všech relevantních dat pro celý jícen.

Podávání CRH Bude studován vliv podávání CRH na motilitu jícnu. Po umístění sondy HRM budou vyšetřovatelé nejprve studovat motilitu jícnu při výchozích podmínkách. Po základním postupu bude 100 µg prášku CRH pro injekci (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgie) rozpuštěno v 1 ml chloridu sodného (NaCl) 0,9%, roztok bude injikován intravenózně v průběhu 1 minuty. Při této dávce jsou vedlejší účinky omezeny na přechodné zčervenání obličeje, které u 75 % pacientů trvá 5 až 45 minut. CRH se klinicky používá jako diagnostický nástroj při lokalizaci zdroje hyperkortizolismu u Cushingovy choroby. Po 20 minutách bude znovu studována peristaltika jícnu.

Vzorky slin Vzorky slin budou odebrány během procedury HRM a budou použity ke stanovení slinného kortizolu za výchozích podmínek, bezprostředně před podáním CRH, 30 minut a 60 minut po podání. Slinný kortizol bude stanoven pomocí ELISA (DRG Diagnostics, Marburg, Německo) podle pokynů výrobce.

Hodnocení emočního stavu Hodnocení celkové nálady bude provedeno pomocí dotazníků Profile of Mood Schedule (POMS) a State-Trait Anxiety Inventory (stav STAI) před a po manometrii jícnu. POMS se skládá z 32 párů slov, které popisují různé pocity a emoce v přítomném okamžiku. Stav STAI je ověřený a široce používaný dotazník měřící přechodné úzkostné stavy. Škála se skládá z 20 položek, na které se odpovídá na 4bodové škále. Skóre jsou vyjádřena jako celkové součet skóre.

PROTOKOL Po noci nalačno přijdou dobrovolníci na endoskopickou jednotku UZ Gasthuisberg, kde bude studie provedena. Na začátku studie bude polovodičový manometrický katétr skládající se z 36 manometrických kanálů v 1cm intervalech a 16 impedančních kanálů (Medical Measurement Systems, Enschede, Nizozemsko) transnazálně umístěn pod topickou anestezií a bude umístěn podél jícnu. Manometrie bude měřit tlak v jícnovém těle, LES a horní části žaludku. Impedanční kanály se používají k měření pohybu bolusu. Po umístění katétru do jícnu zůstane dobrovolník na lůžku v pololehu po celou dobu studie. HRM a impedance budou zaznamenávány po dobu přibližně 2 hodin.

Primárně budou získány základní záznamy. Testovací bolusy 5 ml tekutiny, 5 ml polotuhé látky a 2 cm2 pevné látky budou podávány perorálně. Během každého polknutí budou dobrovolníci požádáni, aby vyplnili 5bodovou stupnici pro sledování pocitu zadržování bolusu s 1 = normální průchod, 2 = pomalý průchod, 3 = průchod krok za krokem, 4 = částečná blokáda a 5 = úplné zablokování. Po provedení manometrie za výchozích podmínek bude CRH podán IV a bude zohledněna čekací doba 20 minut, protože předchozí protokoly s podáním CRH ukázaly, že 20 až 30 minut po injekci CRH jsou hladiny kortizolu ve slinách nejvyšší. Po uplynutí čekací doby zopakujeme stejný postup jako za výchozích podmínek.