El efecto de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) sobre la motilidad esofágica en voluntarios sanos

1. INTRODUCCIÓN La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), definida como la presencia de síntomas o lesiones atribuibles al reflujo del contenido gástrico hacia el esófago, es una condición cada vez más prevalente en las sociedades occidentales. Los síntomas más típicos son acidez estomacal y regurgitación, pero la ERGE puede manifestarse a través de una variedad de síntomas esofágicos y extraesofágicos (p. tos crónica).

   En los humanos, el dolor es una experiencia multimodal compuesta de aspectos sensoriales, fisiológicos y psicológicos. Para imitar la situación clínica, los modelos experimentales deben basarse en regímenes de prueba en los que se activan diferentes receptores y mecanismos del sistema nervioso central.

   Los avances en la estimulación sensorial esofágica han establecido que tanto los síntomas típicos como los atípicos pueden surgir no solo del reflujo ácido, sino también de eventos de reflujo con un pH menos ácido (pH 4-7). En pacientes con ERGE con síntomas que persisten a pesar de la terapia supresora de ácido, el reflujo débilmente ácido y no ácido en curso ahora está bien establecido como el principal factor subyacente.

   Queda por determinar la base para la generación de síntomas durante los eventos de reflujo débilmente ácido, pero la sensibilidad al ácido en el rango de pH 4-7, la distensión mecánica (aumentada por el aire en el reflujo), la sensibilidad a otros factores químicos (p. bilis) y la hipersensibilidad esofágica a los niveles fisiológicos de reflujo.

   Los investigadores especulan que la hipersensibilidad visceral juega un papel importante en la percepción de los síntomas. Esto es sugerido por los parámetros de reflujo que son habituales dentro del número fisiológico durante la terapia con inhibidores de la bomba de protones (IBP). Además, nuestro grupo demostró previamente que los pacientes con ERGE refractaria tienen una mayor hipersensibilidad visceral a la estimulación esofágica térmica, química y mecánica en comparación con los voluntarios sanos.

   Es bien sabido que el estrés afecta la sensibilidad visceral y la función gastrointestinal en general. La mayoría de los pacientes con ERGE informan que el estrés es un factor importante que desencadena la exacerbación de los síntomas. Un factor estresante de la vida real podría exacerbar los síntomas de acidez estomacal en pacientes con ERGE al mejorar la respuesta perceptiva a la exposición al ácido esofágico. En los pacientes con Síndrome del Intestino Irritable (SII), la hipersensibilidad visceral es un mecanismo fisiopatológico importante y se ha demostrado que el estrés desencadena o exacerba los síntomas.

   Un posible mecanismo de sensibilidad visceral inducida por el estrés podría ser la disfunción de la barrera. De hecho, en un estudio realizado por nuestro grupo, en humanos, un estresor psicológico agudo induce hiperpermeabilidad en una forma dependiente de mastocitos y la hormona liberadora de corticotrofina periférica exógena recapituló sus efectos sobre la función de barrera. Este aumento de la permeabilidad intestinal es un fenómeno que aparece como requisito previo para la hipersensibilidad visceral. Además, pocos estudios indican que la CRH probablemente modula la motilidad intestinal humana. Se ha demostrado que el eje cerebro-intestino en pacientes con SII tiene una respuesta exagerada a la CRH. Hasta donde sabemos, el efecto agudo de la CRH exógena sobre la motilidad esofágica no se ha estudiado antes.

2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS Se considera que la CRH es un mediador destacado de las respuestas al estrés en el eje cerebro-intestino. En particular, se ha informado que la activación de los receptores de CRH relacionada con el estrés produce alteraciones en la función gastrointestinal. En un primer estudio, los investigadores estudiaron el efecto de la CRH sobre la sensibilidad esofágica en voluntarios sanos (HV). Los resultados preliminares demostraron que la administración de CRH aumentó la sensibilidad esofágica (umbral de percepción del dolor) a la estimulación mecánica del esófago. En el presente estudio, los investigadores quieren estudiar si la CRH exógena cambia la respuesta a la estimulación mecánica a través de un efecto sobre la contractilidad esofágica. Por lo tanto, el objetivo de este estudio es investigar el efecto de la administración de CRH sobre la motilidad esofágica durante una manometría estándar de alta resolución (HRM) en HV.

3. DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO Este estudio se realizará en 15 HV, para tener datos suficientes para comparar voluntarios mutuos y poder sacar conclusiones. Todos los participantes firmarán una copia del consentimiento informado, adjunto como anexo, antes de iniciar el estudio. La motilidad esofágica se medirá mediante un HRM estándar antes y después de la administración de CRH.

   Los criterios de inclusión incluyen una edad entre 18 y 60 años y sin antecedentes de síntomas o molestias gastrointestinales.

   Los criterios de exclusión incluyen antecedentes de reacción alérgica a la CRH, atopia (eccema, asma, alergias alimentarias, rinoconjuntivitis alérgica) o alergias múltiples a varios fármacos, embarazo o lactancia, administración concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), verapamilo o diltiazem o medicación que afecte al esófago. motilidad, comorbilidades significativas (neuromusculares, psiquiátricas, cardiovasculares, pulmonares, endocrinas, autoinmunes, renales y hepáticas), antecedentes de cirugía esofágica, otorrinolaringológica o gástrica o procedimiento endoscópico antirreflujo, antecedentes de enfermedad gastrointestinal y familiares de primer grado con enfermedad de Crohn o enfermedad celíaca. Durante las últimas dos semanas antes del estudio, HV debe estar libre de medicación, excepto anticonceptivos orales.

   Cada sujeto que esté dispuesto a participar en este estudio será sometido a un examen físico. Se tomará la historia clínica y se indagará el uso de medicamentos.

4. MATERIALES Y MÉTODOS Manometría de alta resolución La presión del cuerpo esofágico, el peristaltismo y la presión del esfínter esofágico inferior (EEI) y la parte superior del estómago se medirán mediante HRM, como se realiza de forma rutinaria en el hospital universitario de Gasthuisberg en pacientes con síntomas de disfagia HRM consiste en medir múltiples presiones simultáneamente y esto permite una evaluación detallada de todos los datos relevantes para todo el esófago.

Administración de CRH Se estudiará el efecto de la administración de CRH sobre la motilidad esofágica. Después de colocar la sonda HRM, los investigadores primero estudiarán la motilidad esofágica en las condiciones iniciales. Después del procedimiento de referencia, se disolverán 100 µg de polvo de CRH para inyección (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Bélgica) en 1 ml de cloruro de sodio (NaCl) al 0,9 %, la solución se inyectará por vía intravenosa en el transcurso de 1 minuto. Con esta dosis, los efectos secundarios se limitan a enrojecimiento facial transitorio que dura de 5 a 45 minutos en el 75% de los pacientes. La CRH se utiliza clínicamente como herramienta de diagnóstico para localizar el origen del hipercortisolismo en la enfermedad de Cushing. A los 20 minutos se volverá a estudiar el peristaltismo esofágico.

Muestras de saliva Las muestras de saliva se obtendrán durante el procedimiento HRM y se utilizarán para determinar el cortisol salival en las condiciones iniciales, inmediatamente antes de la administración de CRH, 30 minutos y 60 minutos después de la administración. El cortisol salival se determinará mediante ELISA (DRG Diagnostics, Marburg, Alemania) según las instrucciones del fabricante.

Valoración del estado emocional Se realizará una valoración del estado de ánimo general mediante los cuestionarios Profile of Mood Schedule (POMS) y State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) antes y después de la manometría esofágica. El POMS consta de 32 pares de palabras que describen diferentes sentimientos y emociones en el momento presente. El estado STAI es un cuestionario validado y ampliamente utilizado que mide los estados de ansiedad transitorios. La escala consta de 20 ítems, que se responden en una escala de 4 puntos. Las puntuaciones se expresan como puntuaciones de la suma total.

PROTOCOLO Después de una noche de ayuno, los voluntarios acudirán a la unidad de endoscopia de la UZ Gasthuisberg, donde se realizará el estudio. Al comienzo del estudio, el catéter manométrico de estado sólido que consta de 36 canales de manometría a intervalos de 1 cm y 16 canales de impedancia (Medical Measurement Systems, Enschede, Países Bajos) se colocará por vía transnasal bajo anestesia tópica y se colocará a lo largo del esófago. La manometría medirá la presión en el cuerpo esofágico, el EEI y la parte superior del estómago. Los canales de impedancia se utilizan para medir el movimiento del bolo. Después de colocar el catéter en el esófago, el voluntario permanecerá en una cama, en posición semirrecostada durante todo el período de estudio. La HRM y la impedancia se registrarán durante aproximadamente 2 horas.

Principalmente, se obtendrán registros de referencia. Se administrarán por vía oral bolos de prueba de 5 ml de líquido, 5 ml de semisólido y 2 cm2 de sólido. Durante cada deglución, se les pedirá a los voluntarios que completen una escala de 5 puntos para monitorear la sensación de retención del bolo con 1 = pasaje normal, 2 = pasaje lento, 3 = pasaje paso a paso, 4 = bloqueo parcial y 5 = bloqueo completo. Después de la manometría en condiciones basales, se administrará CRH IV y se tendrá en cuenta un período de espera de 20 minutos, ya que los protocolos anteriores con la administración de CRH mostraron que entre 20 y 30 minutos después de la inyección de CRH, los niveles de cortisol salival son los más altos. Después del período de espera, repetiremos el mismo procedimiento utilizado en las condiciones de referencia.