A kortikotropin-felszabadító hormon (CRH) hatása a nyelőcső motilitására egészséges önkénteseknél

1. BEVEZETÉS A gasztro-oesophagealis reflux betegség (GERD), amelyet olyan tünetek vagy elváltozásokként határoznak meg, amelyek a gyomortartalom nyelőcsőbe történő visszafolyásának tulajdoníthatók, egyre inkább elterjedt állapot a nyugati társadalmakban. A legjellemzőbb tünetek a gyomorégés és a regurgitáció, de a GERD számos nyelőcső- és nyelőcsőn kívüli tünet formájában nyilvánulhat meg (pl. krónikus köhögés).

   Az emberben a fájdalom egy multimodális élmény, amely szenzoros, fiziológiai és pszichológiai szempontokból tevődik össze. A klinikai helyzet utánzása érdekében a kísérleti modelleknek olyan tesztelési rendeken kell alapulniuk, amelyekben különböző receptorok és központi idegrendszeri mechanizmusok aktiválódnak.

   A nyelőcső szenzoros stimulációjának fejlődése megállapította, hogy a tipikus és az atípusos tünetek nem csak a savas refluxból, hanem a kevésbé savas pH (pH 4-7) reflux eseményeiből is származhatnak. Azoknál a GERD-betegeknél, akiknél a tünetek a savszuppresszív terápia ellenére is fennállnak, a folyamatban lévő, gyengén savas és nem savas reflux ma már megalapozott fő tényező.

   A gyengén savas refluxesemények során jelentkező tünetképződés alapja még tisztázandó, de a savérzékenység a 4-7 pH tartományban, a mechanikai distenzió (a refluxátum levegője által fokozva), az egyéb kémiai tényezőkkel szembeni érzékenység (pl. epe) és a nyelőcső túlérzékenysége a reflux fiziológiás szintjével szemben.

   A kutatók azt feltételezik, hogy a zsigeri túlérzékenység fontos szerepet játszik a tünetek észlelésében. Erre utalnak a protonpumpa-gátló (PPI) terápia során szokásos fiziológiás számon belüli reflux paraméterek. Csoportunk korábban azt is kimutatta, hogy a refrakter GERD-ben szenvedő betegek fokozott zsigeri túlérzékenységet mutatnak a nyelőcső termikus, kémiai és mechanikai stimulációjára az egészséges önkéntesekhez képest.

   A stressz köztudottan befolyásolja a zsigeri érzékenységet és általában a gyomor-bélrendszer működését. A GERD-ben szenvedő betegek többsége szerint a stressz a tünetek súlyosbodását kiváltó fontos tényező. Egy valós stresszor súlyosbíthatja a gyomorégés tüneteit a GERD-ben szenvedő betegeknél azáltal, hogy fokozza a nyelőcsősav-expozícióra adott észlelési választ. Az irritábilis bélszindrómás (IBS) betegeknél a zsigeri túlérzékenység a fő patofiziológiai mechanizmus, és kimutatták, hogy a stressz kiváltja vagy súlyosbítja a tüneteket.

   A stressz által kiváltott zsigeri érzékenység lehetséges mechanizmusa a barrier diszfunkció lehet. Valójában egy, a csoportunk által végzett humán vizsgálatban az akut pszichés stresszor hízósejt-függő módon hiperpermeabilitást vált ki, és az exogén perifériás kortikotropin-felszabadító hormon összefoglalta a gátfunkcióra gyakorolt ​​hatását. A bélpermeabilitás növekedése olyan jelenség, amely a zsigeri túlérzékenység előfeltételeként jelenik meg. Ezenkívül kevés tanulmány utal arra, hogy az emberi bélmozgást valószínűleg a CRH modulálja. Kimutatták, hogy az IBS-betegek agy-bél tengelye túlzottan reagál a CRH-ra. Tudomásunk szerint az exogén CRH nyelőcső motilitásra gyakorolt ​​akut hatását korábban nem vizsgálták.

2. INDOKOLÁS ÉS CÉLKITŰZÉSEK A CRH-t az agy-bél tengely stresszreakcióinak kiemelkedő közvetítőjének tartják. Különösen a CRH-receptorok stresszhez kapcsolódó aktiválódásáról számoltak be, amely változásokat idéz elő a gyomor-bélrendszer működésében. Egy első vizsgálatban a kutatók a CRH hatását vizsgálták egészséges önkénteseken (HV) a nyelőcső érzékenységére. Az előzetes eredmények azt mutatták, hogy a CRH beadása megnövelte a nyelőcső érzékenységét (fájdalomérzékelési küszöböt) a nyelőcső mechanikai stimulációjával szemben. Jelen tanulmányban a kutatók azt szeretnék megvizsgálni, hogy az exogén CRH megváltoztatja-e a mechanikai stimulációra adott választ a nyelőcső kontraktilitására gyakorolt ​​hatáson keresztül. Ezért ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja a CRH-kezelés hatását a nyelőcső motilitására standard nagy felbontású manometria (HRM) során HV-ben.

3. A VIZSGÁLAT ÁLTALÁNOS LEÍRÁSA Ezt a vizsgálatot 15 HV-n végezzük, hogy elegendő adat álljon rendelkezésre az önkéntesek kölcsönös összehasonlításához és következtetések levonásához. A vizsgálat megkezdése előtt minden résztvevő aláírja a tájékozott beleegyezés egy példányát, amelyet mellékletként csatolunk. A nyelőcső motilitását standard HRM-mel mérjük a CRH beadása előtt és után.

   A felvételi kritériumok közé tartozik a 18 és 60 év közötti életkor, és a kórelőzményben nem szerepelnek gyomor-bélrendszeri tünetek vagy panaszok.

   A kizárási kritériumok közé tartozik az anamnézisben szereplő CRH elleni allergiás reakció, atópia (ekcéma, asztma, ételallergia, allergiás rhinoconjunctivitis) vagy többféle gyógyszerre adott többszörös allergia, terhesség vagy szoptatás, monoamin-oxidáz-gátlók (MAOI), verapamil vagy diltiazem vagy a nyelőcsőre ható gyógyszeres kezelés egyidejű alkalmazása. motilitás, jelentős társbetegségek (neuromuszkuláris, pszichiátriai, kardiovaszkuláris, tüdő, endokrin, autoimmun, vese és máj), nyelőcső-, fül-orr-gégészeti (ENT) vagy gyomorműtét vagy endoszkópos reflux-ellenes eljárás, gyomor-bélrendszeri betegség a kórelőzményben valamint Crohn-betegségben vagy cöliákiában szenvedő elsőfokú rokonok. A vizsgálat előtti utolsó két hétben a HV-nek gyógyszermentesnek kell lennie, kivéve az orális fogamzásgátlókat.

   Minden olyan alany, aki hajlandó részt venni ebben a vizsgálatban, fizikális vizsgálatnak vetik alá. A kórelőzmény felvételére és a gyógyszerhasználatra vonatkozó információkra kerül sor.

4. ANYAG ÉS MÓDSZER Nagy felbontású manometria A nyelőcső testnyomását, perisztaltikáját és az alsó nyelőcső-záróizom (LES) és a gyomor felső részének nyomását HRM segítségével mérik, ahogy azt a Gasthuisberg Egyetemi Kórházban rutinszerűen végzik a dysphagia. A HRM több nyomás egyidejű méréséből áll, és ez lehetővé teszi az összes releváns adat részletes értékelését a teljes nyelőcsőre vonatkozóan.

CRH beadása A CRH beadásának a nyelőcső motilitására gyakorolt ​​hatását vizsgáljuk. A HRM szonda elhelyezése után a kutatók először a nyelőcső motilitását vizsgálják az alapállapotban. Az alapeljárás után 100 µg CRH port injekcióhoz (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgium) 1 ml 0,9%-os nátrium-kloridban (NaCl) kell feloldani, az oldatot 1 perc alatt intravénásan kell beadni. Ennél az adagnál a mellékhatások az átmeneti arckipirulásra korlátozódnak, amely a betegek 75%-ánál 5-45 percig tart. A CRH-t klinikailag diagnosztikai eszközként használják a hiperkortizolizmus forrásának felderítésére Cushing-kórban. 20 perc elteltével a nyelőcső perisztaltikáját ismét megvizsgálják.

Nyálminták A HRM-eljárás során nyálmintákat vesznek, és a nyálkortizol meghatározására használják fel az alapállapotban, közvetlenül a CRH beadása előtt, 30 perccel és 60 perccel a beadás után. A nyál kortizolszintjét ELISA-val (DRG Diagnostics, Marburg, Németország) határozzák meg a gyártó utasításai szerint.

Az érzelmi állapot felmérése Az általános hangulat felmérését a Profile of Mood Schedule (POMS) és az Állapot-Trait Anxiety Inventory (STAI állapot) kérdőívek végzik a nyelőcső manometria előtt és után. A POMS 32 szópárból áll, amelyek különböző érzéseket és érzelmeket írnak le a jelen pillanatban. A STAI állapot validált, és széles körben használt kérdőív az átmeneti szorongásos állapotok mérésére. A skála 20 tételből áll, melyek megválaszolása egy 4 fokozatú skálán történik. A pontszámokat összesített pontszámként fejezzük ki.

JEGYZŐKÖNYV Éjszakás böjtölést követően önkéntesek érkeznek az UZ Gasthuisberg endoszkópos osztályára, ahol elvégzik a vizsgálatot. A vizsgálat kezdetén a 36 manometriás csatornából 1 cm-es intervallumokban és 16 impedanciacsatornából álló szilárdtest manometrikus katétert (Medical Measurement Systems, Enschede, Hollandia) transnazálisan, helyi érzéstelenítés alatt helyezik el, és a nyelőcső mentén helyezik el. A manometria nyomást mér a nyelőcső testében, valamint a LES-ben és a gyomor felső részén. Az impedancia csatornák a bólus mozgásának mérésére szolgálnak. Miután a katétert a nyelőcsőbe helyezték, az önkéntes ágyban, félig fekvő helyzetben marad a vizsgálat teljes időtartama alatt. A HRM és az impedancia körülbelül 2 órán keresztül kerül rögzítésre.

Elsősorban a kiindulási felvételeket kell beszerezni. Az 5 ml-es folyadékból, 5 ml-es félig szilárdból és 2 cm2-es szilárd anyagból álló tesztbolusokat szájon át kell beadni. Minden nyelés során az önkénteseket felkérik, hogy töltsenek ki egy 5-pontos skálát a bolus feltartásának érzékelésére: 1 = normál áthaladás, 2 = lassú áthaladás, 3 = lépésről lépésre történő áthaladás, 4 = részleges elzáródás és 5 = teljes elzáródás. Az alapállapotú manometria után a CRH-t intravénásan adják be, és 20 perces várakozási időt vesznek figyelembe, mivel a CRH beadásával kapcsolatos korábbi protokollok azt mutatták, hogy a CRH injekció után 20-30 perccel a nyál kortizolszintje a legmagasabb. A várakozási idő letelte után megismételjük ugyanazt az eljárást, mint az alapállapotban.