Effekten af ​​corticotrophin-releasing hormon (CRH) på esophageal motilitet hos raske frivillige

1. INTRODUKTION Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD), defineret som tilstedeværelsen af ​​symptomer eller læsioner, der kan tilskrives tilbagesvaling af maveindhold i spiserøret, er en stadig mere udbredt tilstand i vestlige samfund. De mest typiske symptomer er halsbrand og opstød, men GERD kan manifestere sig gennem en række forskellige esophageale og ekstra-esophageale symptomer (f. kronisk hoste).

   Hos mennesker er smerte en multimodal oplevelse sammensat af sensoriske, fysiologiske og psykologiske aspekter. For at efterligne den kliniske situation bør eksperimentelle modeller være baseret på testregimer, hvor forskellige receptorer og centralnervesystemets mekanismer aktiveres.

   Fremskridt inden for esophageal sensorisk stimulering har fastslået, at både typiske og atypiske symptomer ikke kun kan opstå fra sur refluks, men også fra reflukshændelser med mindre sur pH (pH 4-7). Hos GERD-patienter med symptomer, der fortsætter på trods af syreundertrykkende behandling, er igangværende svagt sure og ikke-sure refluks nu veletableret som den vigtigste underliggende faktor.

   Grundlaget for generering af symptomer under svagt sure reflukshændelser er endnu ikke fastlagt, men syrefølsomhed i pH-området 4-7, mekanisk udspilning (forstærket af luft i reflukseren), følsomhed over for andre kemiske faktorer (f.eks. galde) og esophageal overfølsomhed over for fysiologiske niveauer af refluks er alle blevet foreslået.

   Forskerne spekulerer i, at visceral overfølsomhed spiller en vigtig rolle i symptomopfattelsen. Dette antydes af refluksparametrene, der er sædvanlige inden for det fysiologiske tal under behandling med protonpumpehæmmer (PPI). Vores gruppe har også tidligere vist, at refraktære GERD-patienter har øget visceral overfølsomhed for termisk, kemisk og mekanisk esophageal stimulation sammenlignet med raske frivillige.

   Stress er velkendt for at påvirke visceral følsomhed og mave-tarmfunktion generelt. Et flertal af patienter med GERD rapporterer stress som en vigtig faktor, der udløser symptomforværring. En stressfaktor i det virkelige liv kunne forværre halsbrandsymptomer hos GERD-patienter ved at forbedre perceptuel respons på esophageal syreeksponering. Hos patienter med irritabel tyktarm (IBS) er visceral overfølsomhed en vigtig patofysiologisk mekanisme, og stress har vist sig at udløse eller forværre symptomer.

   En mulig mekanisme for stress-induceret visceral følsomhed kunne være barrieredysfunktionen. Faktisk, i en undersøgelse udført af vores gruppe, hos mennesker, inducerer en akut psykologisk stressor hyperpermeabilitet på en mastcelleafhængig måde, og eksogent perifert kortikotropin-frigivende hormon rekapitulerede dets virkninger på barrierefunktionen. Denne stigning i intestinal permeabilitet er et fænomen, der fremstår som en forudsætning for visceral overfølsomhed. Desuden indikerer få undersøgelser, at human tarmmotilitet sandsynligvis moduleres af CRH. Det har vist sig, at hjerne-tarm-aksen hos IBS-patienter har en overdreven respons på CRH. Så vidt vi ved, er den akutte effekt af eksogen CRH på esophageal motilitet ikke tidligere blevet undersøgt.

2. RATIONAL OG MÅL CRH anses for at være en fremtrædende mediator af stressreaktioner i hjerne-tarm-aksen. Især er stressrelateret aktivering af CRH-receptorer blevet rapporteret at producere ændringer i mave-tarmfunktionen. I en første undersøgelse undersøgte efterforskerne effekten af ​​CRH på esophageal følsomhed hos raske frivillige (HV). Foreløbige resultater viste, at CRH-administration øgede esophageal følsomhed (smerteopfattelsestærskel) over for mekanisk stimulering af esophagus. I denne undersøgelse ønsker efterforskerne at undersøge, om eksogen CRH ændrer responsen på mekanisk stimulering gennem en effekt på esophageal kontraktilitet. Derfor er formålet med denne undersøgelse at undersøge effekten af ​​CRH-administration på esophageal motilitet under en standard høj opløsning manometri (HRM) i HV.

3. GENEREL BESKRIVELSE AF UNDERSØGELSEN Denne undersøgelse vil blive udført i 15 HV, for at have tilstrækkelige data til at sammenligne frivillige indbyrdes og for at kunne drage konklusioner. Alle deltagere vil underskrive en kopi af det informerede samtykke, vedhæftet som bilag, inden undersøgelsen påbegyndes. Esophageal motilitet vil blive målt med en standard HRM før og efter administration af CRH.

   Inklusionskriterier omfatter en alder mellem 18 og 60 år og ingen historie med gastrointestinale symptomer eller klager.

   Eksklusionskriterier omfatter historie med allergisk reaktion på CRH, atopi (eksem, astma, fødevareallergi, allergisk rhinoconjunctivitis) eller multiple allergier over for flere lægemidler, graviditet eller amning, samtidig administration af monoaminoxidasehæmmere (MAOI), verapamil eller diltiazem eller medicin, der påvirker esophageal medicin. motilitet, betydelige komorbiditeter (neuromuskulære, psykiatriske, kardiovaskulære, pulmonale, endokrine, autoimmune, nyre- og leversygdomme), tidligere historie med esophageal, øre næse og hals (ENT) eller gastrisk kirurgi eller endoskopisk anti-refluksprocedure, anamnese med gastrointestinal sygdom og førstegradsslægtninge med Crohns sygdom eller cøliaki. I løbet af de sidste to uger før undersøgelsen bør HV være fri for medicin, bortset fra orale præventionsmidler.

   Hvert individ, der er villig til at deltage i denne undersøgelse, vil blive underkastet en fysisk undersøgelse. Sygehistorie vil blive taget, og brugen af ​​medicin vil blive spurgt.

4. MATERIALER OG METODER Højopløsningsmanometri Øsophageal kropstryk, peristaltik og tryk i den nedre esophageal sphincter (LES) og den øvre del af maven vil blive målt ved hjælp af HRM, da det rutinemæssigt udføres på universitetshospitalet i Gasthuisberg hos patienter med symptomer på dysfagi. HRM består af måling af flere tryk samtidigt, og dette muliggør en detaljeret vurdering af alle relevante data for hele spiserøret.

CRH-administration Effekten af ​​CRH-administration på esophageal motilitet vil blive undersøgt. Efter placering af HRM-sonden vil efterforskerne først undersøge esophageal motilitet ved baseline-betingelser. Efter basislinjeproceduren vil 100 µg CRH-pulver til injektion (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgien) blive opløst i 1 ml natriumchlorid (NaCl) 0,9 %, opløsningen vil blive injiceret intravenøst ​​i løbet af 1 minut. Med denne dosis er bivirkningerne begrænset til forbigående ansigtsrødmen, der varer fra 5 til 45 minutter hos 75 % af patienterne. CRH bruges klinisk som et diagnostisk værktøj til at lokalisere kilden til hypercortisolisme i Cushings sygdom. Efter 20 minutter vil esophageal peristaltik blive undersøgt igen.

Spytprøver Spytprøver vil blive udtaget under HRM-proceduren og vil blive brugt til at bestemme spytkortisol ved baseline-betingelser, umiddelbart før CRH-administrationen, 30 minutter og 60 minutter efter administration. Spytkortisol vil blive bestemt ved ELISA (DRG Diagnostics, Marburg, Tyskland) i henhold til producentens instruktioner.

Vurdering af følelsesmæssig tilstand En vurdering af generel humør vil blive udført af Profile of Mood Schedule (POMS) og State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) spørgeskemaer før og efter esophageal manometri. POMS består af 32 ordpar, der beskriver forskellige følelser og følelser i øjeblikket. STAI-tilstanden er valideret og udbredt spørgeskema, der måler forbigående angsttilstande. Skalaen består af 20 punkter, som besvares på en 4-trins skala. Scorer er udtrykt som samlede sumscores.

PROTOKOL Efter en faste natten over vil frivillige komme til endoskopienheden på UZ Gasthuisberg, hvor undersøgelsen vil blive udført. I begyndelsen af ​​undersøgelsen vil det faststof manometriske kateter bestående af 36 manometriske kanaler med 1 cm intervaller og 16 impedanskanaler (Medical Measurement Systems, Enschede, Holland) blive placeret transnasalt under topisk anæstesi og vil blive placeret langs spiserøret. Manometri vil måle trykket i esophageal-legemet og LES og den øverste del af maven. Impedanskanalerne bruges til at måle bolusbevægelse. Efter at kateteret er placeret i spiserøret, vil den frivillige forblive i en seng, i halvt liggende stilling i hele undersøgelsesperioden. HRM og impedans vil blive registreret i cirka 2 timer.

Primært vil basislinjeoptagelser blive opnået. Testbolus med 5 ml væske, 5 ml halvfast og 2 cm2 fast stof vil blive indgivet oralt. Under hver synkning vil frivillige blive bedt om at udfylde en 5-punkts skala for at overvåge fornemmelsen af ​​bolushold op med 1 = normal passage, 2 = langsom passage, 3 = trin-for-trin passage, 4 = delvis blokering og 5 = fuldstændig blokering. Efter manometrien ved baseline-betingelser vil CRH blive administreret IV, og en venteperiode på 20 minutter vil blive taget i betragtning, da tidligere protokoller med CRH-administration viste, at 20 til 30 minutter efter CRH-injektion er spytkortisolniveauerne de højeste. Efter venteperioden vil vi gentage den samme procedure, der blev brugt under basisbetingelser.