Het effect van corticotrofine-releasing hormoon (CRH) op de slokdarmmotiliteit bij gezonde vrijwilligers

1. INLEIDING Gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ), gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen of laesies die kunnen worden toegeschreven aan het terugstromen van de maaginhoud in de slokdarm, is een aandoening die steeds vaker voorkomt in westerse samenlevingen. De meest typische symptomen zijn brandend maagzuur en regurgitatie, maar GORZ kan zich uiten door een verscheidenheid aan slokdarm- en extra-oesofageale symptomen (bijv. chronische hoest).

   Bij mensen is pijn een multimodale ervaring die bestaat uit sensorische, fysiologische en psychologische aspecten. Om de klinische situatie na te bootsen, zouden experimentele modellen gebaseerd moeten zijn op testregimes waarin verschillende receptoren en mechanismen van het centrale zenuwstelsel worden geactiveerd.

   Vooruitgang in sensorische stimulatie van de slokdarm heeft aangetoond dat zowel typische als atypische symptomen niet alleen het gevolg kunnen zijn van zure reflux, maar ook van refluxgebeurtenissen met een lagere pH (pH 4-7). Bij GORZ-patiënten met symptomen die aanhouden ondanks zuuronderdrukkende therapie, is aanhoudende zwakzure en niet-zure reflux nu goed ingeburgerd als de belangrijkste onderliggende factor.

   De basis voor het ontstaan ​​van symptomen tijdens zwakzure refluxgebeurtenissen moet nog worden bepaald, maar zuurgevoeligheid in het pH-bereik van 4-7, mechanische uitzetting (versterkt door lucht in het refluxproduct), gevoeligheid voor andere chemische factoren (bijv. gal) en overgevoeligheid van de slokdarm voor fysiologische niveaus van reflux zijn allemaal voorgesteld.

   De onderzoekers speculeren dat viscerale overgevoeligheid een belangrijke rol speelt bij symptoomperceptie. Dit wordt gesuggereerd door de refluxparameters die gebruikelijk zijn binnen het fysiologische getal tijdens therapie met protonpompremmers (PPI). Ook heeft onze groep eerder aangetoond dat refractaire GORZ-patiënten een verhoogde viscerale overgevoeligheid hebben voor thermische, chemische en mechanische slokdarmstimulatie in vergelijking met gezonde vrijwilligers.

   Van stress is bekend dat het de viscerale gevoeligheid en de gastro-intestinale functie in het algemeen beïnvloedt. Een meerderheid van de patiënten met GORZ rapporteert stress als een belangrijke factor die symptoomverergering veroorzaakt. Een real-life stressor zou de symptomen van brandend maagzuur bij GORZ-patiënten kunnen verergeren door de perceptuele respons op blootstelling aan slokdarmzuur te verbeteren. Bij patiënten met het Prikkelbare Darm Syndroom (PDS) is viscerale overgevoeligheid een belangrijk pathofysiologisch mechanisme en het is aangetoond dat stress de symptomen veroorzaakt of verergert.

   Een mogelijk mechanisme van door stress veroorzaakte viscerale gevoeligheid zou de disfunctie van de barrière kunnen zijn. Inderdaad, in een studie uitgevoerd door onze groep, bij mensen, induceert een acute psychologische stressor hyperpermeabiliteit op een mestcelafhankelijke manier en exogeen perifeer corticotrofine-afgevend hormoon recapituleerde de effecten ervan op de barrièrefunctie. Deze toename van de darmpermeabiliteit is een fenomeen dat een voorwaarde lijkt te zijn voor viscerale overgevoeligheid. Bovendien geven weinig onderzoeken aan dat de menselijke darmmotiliteit waarschijnlijk wordt gemoduleerd door CRH. Het is aangetoond dat de hersen-darm-as bij IBS-patiënten een overdreven reactie heeft op CRH. Voor zover wij weten, is het acute effect van exogene CRH op de slokdarmmotiliteit niet eerder onderzocht.

2. RATIONALE EN DOELSTELLINGEN CRH wordt beschouwd als een prominente bemiddelaar van stressreacties in de hersen-darm-as. Met name is gemeld dat stressgerelateerde activering van CRH-receptoren veranderingen in de gastro-intestinale functie veroorzaakt. In een eerste studie bestudeerden de onderzoekers het effect van CRH op de slokdarmgevoeligheid bij gezonde vrijwilligers (HV). Voorlopige resultaten toonden aan dat CRH-toediening de slokdarmgevoeligheid (pijnperceptiedrempel) voor mechanische stimulatie van de slokdarm verhoogde. In de huidige studie willen de onderzoekers onderzoeken of exogene CRH de respons op mechanische stimulatie verandert door een effect op de contractiliteit van de slokdarm. Daarom is het doel van deze studie om het effect van CRH-toediening op slokdarmmotiliteit te onderzoeken tijdens een standaard hoge resolutie manometrie (HRM) in HV.

3. ALGEMENE BESCHRIJVING VAN HET ONDERZOEK Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in 15 HV, om voldoende gegevens te hebben om vrijwilligers onderling te vergelijken en conclusies te kunnen trekken. Alle deelnemers ondertekenen een kopie van de geïnformeerde toestemming, bijgevoegd als bijlage, vóór aanvang van het onderzoek. De slokdarmmotiliteit zal worden gemeten met een standaard HRM voor en na toediening van CRH.

   Inclusiecriteria zijn onder meer een leeftijd tussen 18 en 60 jaar oud en geen voorgeschiedenis van gastro-intestinale symptomen of klachten.

   Uitsluitingscriteria zijn onder meer een voorgeschiedenis van allergische reactie op CRH, atopie (eczeem, astma, voedselallergieën, allergische rhinoconjunctivitis) of meerdere allergieën voor verschillende geneesmiddelen, zwangerschap of borstvoeding, gelijktijdige toediening van monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), verapamil of diltiazem of medicatie die de slokdarm beïnvloedt. motiliteit, significante co-morbiditeiten (neuromusculaire, psychiatrische, cardiovasculaire, pulmonale, endocriene, auto-immuun-, nier- en leveraandoeningen), voorgeschiedenis van slokdarm-, keel- en neuschirurgie (KNO) of maagchirurgie of endoscopische anti-refluxprocedure, voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen en eerstegraads familieleden met de ziekte van Crohn of coeliakie. Gedurende de laatste twee weken voorafgaand aan het onderzoek dient HV vrij te zijn van medicatie, met uitzondering van orale anticonceptiva.

   Elke proefpersoon die bereid is deel te nemen aan dit onderzoek zal worden onderworpen aan een lichamelijk onderzoek. Er wordt een anamnese afgenomen en het gebruik van medicatie wordt nagevraagd.

4. MATERIALEN EN METHODEN Hoge resolutie manometrie Slokdarmlichaamsdruk, peristaltiek en druk van de onderste slokdarmsfincter (LES) en het bovenste deel van de maag zullen worden gemeten met behulp van HRM, zoals routinematig wordt uitgevoerd in het academisch ziekenhuis van Gasthuisberg bij patiënten met symptomen van dysfagie. HRM bestaat uit het gelijktijdig meten van meerdere drukken en dit maakt een gedetailleerde beoordeling van alle relevante gegevens voor de gehele slokdarm mogelijk.

CRH-toediening Het effect van CRH-toediening op de slokdarmmotiliteit zal worden bestudeerd. Na positionering van de HRM-sonde zullen de onderzoekers eerst de slokdarmmotiliteit bestuderen bij basiscondities. Na de basisprocedure wordt 100 µg CRH-poeder voor injectie (CRH ferring®, Ferring, Aalst, België) opgelost in 1 ml natriumchloride (NaCl) 0,9%, de oplossing wordt intraveneus geïnjecteerd in de loop van 1 minuut. Met deze dosis blijven de bijwerkingen beperkt tot voorbijgaande blozen in het gezicht die bij 75% van de patiënten 5 tot 45 minuten aanhoudt. CRH wordt klinisch gebruikt als diagnostisch hulpmiddel bij het lokaliseren van de bron van hypercortisolisme bij de ziekte van Cushing. Na 20 minuten wordt de slokdarmperistaltiek opnieuw onderzocht.

Speekselmonsters Speekselmonsters worden afgenomen tijdens de HRM-procedure en worden gebruikt om speekselcortisol te bepalen bij baseline-condities, direct voor de CRH-toediening, 30 minuten en 60 minuten na toediening. Speekselcortisol wordt bepaald door ELISA (DRG Diagnostics, Marburg, Duitsland) volgens de instructies van de fabrikant.

Beoordeling van de emotionele toestand Een beoordeling van de algemene stemming zal worden uitgevoerd door middel van de vragenlijsten Profile of Mood Schedule (POMS) en de State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) voor en na de oesofageale manometrie. De POMS bestaat uit 32 paar woorden die verschillende gevoelens en emoties op dit moment beschrijven. De STAI-toestand is een gevalideerde en veelgebruikte vragenlijst die voorbijgaande angsttoestanden meet. De schaal bestaat uit 20 items, die worden beantwoord op een 4-puntsschaal. Scores worden uitgedrukt als totale somscores.

PROTOCOL Na een nacht vasten komen vrijwilligers naar de endoscopie-eenheid van het UZ Gasthuisberg, waar het onderzoek zal worden uitgevoerd. Aan het begin van het onderzoek zal de solid-state manometrische katheter bestaande uit 36 ​​manometriekanalen met intervallen van 1 cm en 16 impedantiekanalen (Medical Measurement Systems, Enschede, Nederland) transnasaal onder plaatselijke verdoving worden geplaatst en langs de slokdarm worden geplaatst. Manometrie meet de druk in het slokdarmlichaam, de LES en het bovenste deel van de maag. De impedantiekanalen worden gebruikt om de beweging van de bolus te meten. Nadat de katheter in de slokdarm is geplaatst, blijft de vrijwilliger gedurende de gehele onderzoeksperiode in een bed liggen, in half liggende positie. HRM en impedantie worden gedurende ongeveer 2 uur geregistreerd.

In de eerste plaats zullen baseline-opnamen worden verkregen. Testbolussen van 5 ml vloeistof, 5 ml halfvaste stof en 2 cm2 vaste stof worden oraal toegediend. Tijdens elke slikbeurt wordt de vrijwilligers gevraagd een 5-puntsschaal in te vullen om het gevoel van bolusstop te volgen met 1 = normale doorgang, 2 = langzame doorgang, 3 = stapsgewijze doorgang, 4 = gedeeltelijke blokkade en 5 = volledige verstopping. Na de manometrie bij baseline wordt CRH IV toegediend en wordt er rekening gehouden met een wachttijd van 20 minuten, aangezien eerdere protocollen met CRH-toediening aantoonden dat 20 tot 30 minuten na CRH-injectie de speekselcortisolspiegels het hoogst zijn. Na de wachttijd herhalen we dezelfde procedure als onder de basiscondities.