O efeito do hormônio liberador de corticotrofina (CRH) na motilidade esofágica em voluntários saudáveis

1. INTRODUÇÃO A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), definida como a presença de sintomas ou lesões que podem ser atribuídas ao refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago, é uma condição cada vez mais prevalente nas sociedades ocidentais. Os sintomas mais típicos são azia e regurgitação, mas a DRGE pode manifestar-se através de uma variedade de sintomas esofágicos e extra-esofágicos (p. Tosse crônica).

   Em humanos, a dor é uma experiência multimodal composta de aspectos sensoriais, fisiológicos e psicológicos. A fim de mimetizar a situação clínica, os modelos experimentais devem basear-se em regimes de teste em que diferentes receptores e mecanismos do sistema nervoso central são ativados.

   Avanços na estimulação sensorial esofágica estabeleceram que sintomas típicos e atípicos podem surgir não apenas do refluxo ácido, mas também de eventos de refluxo com pH menos ácido (pH 4-7). Em pacientes com DRGE com sintomas que persistem apesar da terapia supressiva de ácido, o refluxo fracamente ácido e não ácido está bem estabelecido como o principal fator subjacente.

   A base para a geração de sintomas durante eventos de refluxo fracamente ácido ainda precisa ser determinada, mas a sensibilidade ácida na faixa de pH 4-7, distensão mecânica (aumentada pelo ar no refluxo), sensibilidade a outros fatores químicos (por exemplo, bile) e hipersensibilidade esofágica a níveis fisiológicos de refluxo.

   Os investigadores especulam que a hipersensibilidade visceral desempenha um papel importante na percepção dos sintomas. Isso é sugerido pelos parâmetros de refluxo que são usuais dentro do número fisiológico durante a terapia com inibidores da bomba de prótons (IBP). Além disso, nosso grupo demonstrou anteriormente que pacientes com DRGE refratária têm hipersensibilidade visceral aumentada para estimulação térmica, química e mecânica do esôfago em comparação com voluntários saudáveis.

   O estresse é bem conhecido por afetar a sensibilidade visceral e a função gastrointestinal em geral. A maioria dos pacientes com DRGE relata o estresse como um importante fator desencadeante da exacerbação dos sintomas. Um estressor da vida real pode exacerbar os sintomas de azia em pacientes com DRGE, aumentando a resposta perceptiva à exposição ao ácido esofágico. Em pacientes com Síndrome do Intestino Irritável (SII), a hipersensibilidade visceral é um importante mecanismo fisiopatológico e o estresse desencadeia ou exacerba os sintomas.

   Um possível mecanismo de sensibilidade visceral induzida pelo estresse poderia ser a disfunção da barreira. De fato, em um estudo realizado por nosso grupo, em humanos, um estressor psicológico agudo induz hiperpermeabilidade de forma dependente de mastócitos e o hormônio liberador de corticotrofina periférica exógena recapitulou seus efeitos na função de barreira. Este aumento da permeabilidade intestinal é um fenômeno que aparece como pré-requisito para a hipersensibilidade visceral. Além disso, poucos estudos indicam que a motilidade intestinal humana é provavelmente modulada pelo CRH. Foi demonstrado que o eixo cérebro-intestino em pacientes com SII tem uma resposta exagerada ao CRH. Até onde sabemos, o efeito agudo do CRH exógeno na motilidade esofágica não foi estudado antes.

2. LÓGICA E OBJETIVOS O CRH é considerado um importante mediador das respostas ao estresse no eixo cérebro-intestino. Em particular, foi relatado que a ativação de receptores de CRH relacionada ao estresse produz alterações na função gastrointestinal. Em um primeiro estudo, os pesquisadores estudaram o efeito do CRH na sensibilidade esofágica em voluntários saudáveis ​​(HV). Resultados preliminares demonstraram que a administração de CRH aumentou a sensibilidade esofágica (limiar de percepção da dor) à estimulação mecânica do esôfago. No presente estudo, os pesquisadores desejam estudar se o CRH exógeno altera a resposta à estimulação mecânica por meio de um efeito na contratilidade esofágica. Portanto, o objetivo deste estudo é investigar o efeito da administração de CRH na motilidade esofágica durante uma manometria padrão de alta resolução (HRM) em HV.

3. DESCRIÇÃO GERAL DO ESTUDO Este estudo será realizado em 15 HV, para ter dados suficientes para comparar voluntários mútuos e poder tirar conclusões. Todos os participantes assinarão uma cópia do consentimento informado, anexado como apêndice, antes do início do estudo. A motilidade esofágica será medida por um HRM padrão antes e após a administração de CRH.

   Os critérios de inclusão incluem idade entre 18 e 60 anos e ausência de histórico de sintomas ou queixas gastrointestinais.

   Os critérios de exclusão incluem história de reação alérgica ao CRH, atopia (eczema, asma, alergia alimentar, rinoconjuntivite alérgica) ou alergia múltipla a várias drogas, gravidez ou lactação, administração concomitante de inibidores da monoaminoxidase (IMAO), verapamil ou diltiazem ou medicação que afete o esôfago motilidade, comorbidades significativas (neuromuscular, psiquiátrica, cardiovascular, pulmonar, endócrina, autoimune, renal e hepática), história prévia de cirurgia esofágica, otorrinolaringológica (ENT) ou gástrica ou procedimento endoscópico anti-refluxo, história de doença gastrointestinal e parentes de primeiro grau com doença de Crohn ou doença celíaca. Durante as duas últimas semanas antes do estudo, HV deve estar livre de medicamentos, exceto contraceptivos orais.

   Cada sujeito que se dispuser a participar deste estudo será submetido a um exame físico. O histórico médico será obtido e o uso de medicamentos será questionado.

4. MATERIAIS E MÉTODOS Manometria de alta resolução A pressão do corpo esofágico, a peristalse e a pressão do esfíncter esofágico inferior (EEI) e da parte superior do estômago serão medidas usando HRM, como é realizado rotineiramente no hospital universitário de Gasthuisberg em pacientes com sintomas de disfagia. HRM consiste em medir várias pressões simultaneamente e isso permite uma avaliação detalhada de todos os dados relevantes para todo o esôfago.

Administração de CRH O efeito da administração de CRH na motilidade esofágica será estudado. Após o posicionamento da sonda HRM, os investigadores primeiro estudarão a motilidade esofágica nas condições basais. Após o procedimento de linha de base, 100 µg de pó de CRH para injeção (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Bélgica) serão dissolvidos em 1 mL de cloreto de sódio (NaCl) 0,9%, a solução será injetada por via intravenosa ao longo de 1 minuto. Com esta dose, os efeitos colaterais limitam-se a rubor facial transitório que dura de 5 a 45 minutos em 75% dos pacientes. O CRH é clinicamente usado como ferramenta diagnóstica para localizar a origem do hipercortisolismo na doença de Cushing. Após 20 minutos, o peristaltismo esofágico será estudado novamente.

Amostras de saliva Amostras de saliva serão obtidas durante o procedimento de HRM e serão utilizadas para determinar o cortisol salivar em condições basais, imediatamente antes da administração do CRH, 30 minutos e 60 minutos após a administração. O cortisol salivar será determinado por ELISA (DRG Diagnostics, Marburg, Alemanha) de acordo com as instruções do fabricante.

Avaliação do estado emocional A avaliação do humor geral será realizada pelos questionários Profile of Mood Schedule (POMS) e State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) antes e após a manometria esofágica. O POMS é composto por 32 pares de palavras que descrevem diferentes sentimentos e emoções no momento presente. O estado STAI é um questionário validado e amplamente utilizado para medir estados transitórios de ansiedade. A escala é composta por 20 itens, que são respondidos em uma escala de 4 pontos. As pontuações são expressas como pontuações de soma total.

PROTOCOLO Após um jejum noturno, os voluntários irão para a unidade de endoscopia da UZ Gasthuisberg, onde o estudo será realizado. No início do estudo, o cateter manométrico de estado sólido composto por 36 canais de manometria em intervalos de 1 cm e 16 canais de impedância (Medical Measurement Systems, Enschede, Holanda) será colocado por via transnasal sob anestesia tópica e será posicionado ao longo do esôfago. A manometria medirá a pressão no corpo do esôfago, no EEI e na parte superior do estômago. Os canais de impedância são usados ​​para medir o movimento do bolus. Após o posicionamento do cateter no esôfago, o voluntário permanecerá em leito, em posição semi-reclinada, durante todo o período do estudo. HRM e impedância serão registrados por aproximadamente 2 horas.

Primeiramente, as gravações da linha de base serão obtidas. Bolus de teste de 5 mL de líquido, 5 mL de semissólido e 2 cm2 de sólido serão administrados por via oral. Durante cada deglutição, os voluntários serão solicitados a preencher uma escala de 5 pontos para monitorar a sensação de retenção do bolo alimentar com 1 = passagem normal, 2 = passagem lenta, 3 = passagem passo a passo, 4 = bloqueio parcial e 5 = bloqueio completo. Após a manometria em condições basais, o CRH será administrado IV e será considerado um período de espera de 20 minutos, pois protocolos anteriores com administração de CRH mostraram que 20 a 30 minutos após a injeção de CRH, os níveis de cortisol salivar são os mais altos. Após o período de espera, repetiremos o mesmo procedimento usado nas condições de linha de base.