L'effetto dell'ormone di rilascio della corticotropina (CRH) sulla motilità esofagea in volontari sani

1. INTRODUZIONE La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), definita come la presenza di sintomi o lesioni riconducibili al reflusso del contenuto gastrico nell'esofago, è una condizione sempre più diffusa nelle società occidentali. I sintomi più tipici sono il bruciore di stomaco e il rigurgito, ma la GERD può manifestarsi attraverso una varietà di sintomi esofagei ed extra-esofagei (ad es. tosse cronica).

   Negli esseri umani, il dolore è un'esperienza multimodale composta da aspetti sensoriali, fisiologici e psicologici. Per imitare la situazione clinica, i modelli sperimentali dovrebbero basarsi su regimi di test in cui vengono attivati ​​diversi recettori e meccanismi del sistema nervoso centrale.

   I progressi nella stimolazione sensoriale esofagea hanno stabilito che sia i sintomi tipici che quelli atipici possono derivare non solo da reflusso acido, ma anche da eventi di reflusso con pH meno acido (pH 4-7). Nei pazienti con GERD con sintomi che persistono nonostante la terapia acido-soppressiva, il reflusso debolmente acido e non acido in corso è ora ben definito come il principale fattore sottostante.

   Resta da determinare la base per la generazione dei sintomi durante eventi di reflusso debolmente acido, ma la sensibilità all'acido nell'intervallo di pH 4-7, la distensione meccanica (aumentata dall'aria nel reflusso), la sensibilità ad altri fattori chimici (ad es. bile) e l'ipersensibilità esofagea ai livelli fisiologici di reflusso sono stati tutti proposti.

   I ricercatori ipotizzano che l'ipersensibilità viscerale svolga un ruolo importante nella percezione dei sintomi. Ciò è suggerito dai parametri di reflusso che sono usuali all'interno del numero fisiologico durante la terapia con inibitori della pompa protonica (PPI). Inoltre, il nostro gruppo ha dimostrato in precedenza che i pazienti con GERD refrattaria hanno una maggiore ipersensibilità viscerale per la stimolazione esofagea termica, chimica e meccanica rispetto ai volontari sani.

   È noto che lo stress influisce sulla sensibilità viscerale e sulla funzione gastrointestinale in generale. La maggior parte dei pazienti con GERD riferisce che lo stress è un fattore importante che scatena l'esacerbazione dei sintomi. Un fattore di stress della vita reale potrebbe esacerbare i sintomi del bruciore di stomaco nei pazienti con GERD migliorando la risposta percettiva all'esposizione all'acido esofageo. Nei pazienti con sindrome dell'intestino irritabile (IBS), l'ipersensibilità viscerale è un importante meccanismo patofisiologico ed è dimostrato che lo stress scatena o esacerba i sintomi.

   Un possibile meccanismo di sensibilità viscerale indotta dallo stress potrebbe essere la disfunzione della barriera. Infatti, in uno studio condotto dal nostro gruppo, nell'uomo, un fattore di stress psicologico acuto induce iperpermeabilità in modo dipendente dai mastociti e l'ormone di rilascio della corticotropina periferica esogena ha ricapitolato i suoi effetti sulla funzione di barriera. Questo aumento della permeabilità intestinale è un fenomeno che appare come un prerequisito per l'ipersensibilità viscerale. Inoltre, pochi studi indicano che la motilità intestinale umana è probabilmente modulata dal CRH. È stato dimostrato che l'asse cervello-intestino nei pazienti con IBS ha una risposta esagerata al CRH. A nostra conoscenza, l'effetto acuto del CRH esogeno sulla motilità esofagea non è stato studiato prima.

2. RAZIONALE E OBIETTIVI CRH è considerato un importante mediatore delle risposte allo stress nell'asse cervello-intestino. In particolare, è stato riportato che l'attivazione correlata allo stress dei recettori CRH produce alterazioni nella funzione gastrointestinale. In un primo studio, i ricercatori hanno studiato l'effetto del CRH sulla sensibilità esofagea in volontari sani (HV). I risultati preliminari hanno dimostrato che la somministrazione di CRH ha aumentato la sensibilità esofagea (soglia di percezione del dolore) alla stimolazione meccanica dell'esofago. Nel presente studio i ricercatori vogliono studiare se il CRH esogeno modifica la risposta alla stimolazione meccanica attraverso un effetto sulla contrattilità esofagea. Pertanto, lo scopo di questo studio è quello di indagare l'effetto della somministrazione di CRH sulla motilità esofagea durante una manometria standard ad alta risoluzione (HRM) in HV.

3. DESCRIZIONE GENERALE DELLO STUDIO Questo studio sarà eseguito in 15 HV, per avere dati sufficienti per confrontare i volontari tra loro e poter trarre conclusioni. Tutti i partecipanti firmeranno una copia del consenso informato, allegato come appendice, prima dell'inizio dello studio. La motilità esofagea sarà misurata mediante un HRM standard prima e dopo la somministrazione di CRH.

   I criteri di inclusione includono un'età compresa tra 18 e 60 anni e nessuna storia di sintomi o disturbi gastrointestinali.

   I criteri di esclusione includono anamnesi di reazione allergica al CRH, atopia (eczema, asma, allergie alimentari, rinocongiuntivite allergica) o allergie multiple a diversi farmaci, gravidanza o allattamento, somministrazione concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), verapamil o diltiazem o farmaci che colpiscono l'esofago motilità, comorbilità significative (neuromuscolari, psichiatriche, cardiovascolari, polmonari, endocrine, autoimmuni, renali ed epatiche), anamnesi di chirurgia esofagea, otorinolaringoiatrica (ORL) o gastrica o procedura endoscopica anti-reflusso, anamnesi di malattia gastrointestinale e parenti di primo grado con malattia di Crohn o celiachia. Durante le ultime due settimane prima dello studio, HV dovrebbe essere libero da farmaci, ad eccezione dei contraccettivi orali.

   Ogni soggetto che è disposto a partecipare a questo studio sarà sottoposto a un esame fisico. Verrà presa la storia medica e verrà chiesto l'uso di farmaci.

4. MATERIALI E METODI Manometria ad alta risoluzione La pressione corporea esofagea, la peristalsi e la pressione dello sfintere esofageo inferiore (LES) e della parte superiore dello stomaco saranno misurate utilizzando HRM, come viene eseguita di routine nell'ospedale universitario di Gasthuisberg in pazienti con sintomi di disfagia. L'HRM consiste nel misurare più pressioni contemporaneamente e ciò consente una valutazione dettagliata di tutti i dati rilevanti per l'intero esofago.

Somministrazione di CRH Verrà studiato l'effetto della somministrazione di CRH sulla motilità esofagea. Dopo il posizionamento della sonda HRM, gli investigatori studieranno prima la motilità esofagea alle condizioni basali. Dopo la procedura di base, 100 µg di polvere di CRH per iniezione (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgio) saranno sciolti in 1 mL di cloruro di sodio (NaCl) 0,9%, la soluzione sarà iniettata per via endovenosa nel corso di 1 minuto. Con questa dose, gli effetti collaterali sono limitati al rossore facciale transitorio che dura da 5 a 45 minuti nel 75% dei pazienti. CRH è utilizzato clinicamente come strumento diagnostico per localizzare la fonte dell'ipercortisolismo nella malattia di Cushing. Dopo 20 minuti, verrà nuovamente studiata la peristalsi esofagea.

Campioni di saliva I campioni di saliva saranno ottenuti durante la procedura HRM e saranno utilizzati per determinare il cortisolo salivare alle condizioni basali, immediatamente prima della somministrazione di CRH, 30 minuti e 60 minuti dopo la somministrazione. Il cortisolo salivare sarà determinato mediante ELISA (DRG Diagnostics, Marburg, Germania) secondo le istruzioni del produttore.

Valutazione dello stato emotivo Prima e dopo la manometria esofagea, verrà effettuata una valutazione dell'umore generale mediante i questionari Profile of Mood Schedule (POMS) e State-Trait Anxiety Inventory (STAI state). Il POMS è composto da 32 coppie di parole che descrivono diversi sentimenti ed emozioni nel momento presente. Lo stato STAI è un questionario convalidato e ampiamente utilizzato che misura gli stati d'ansia transitori. La scala è composta da 20 item, a cui viene data risposta su una scala a 4 punti. I punteggi sono espressi come somma totale dei punteggi.

PROTOCOLLO Dopo un digiuno notturno, i volontari arriveranno all'unità di endoscopia dell'UZ Gasthuisberg, dove verrà eseguito lo studio. All'inizio dello studio, il catetere manometrico a stato solido costituito da 36 canali manometrici a intervalli di 1 cm e 16 canali di impedenza (Medical Measurement Systems, Enschede, Paesi Bassi) sarà posizionato per via transnasale in anestesia topica e sarà posizionato lungo l'esofago. La manometria misurerà la pressione nel corpo esofageo, nel LES e nella parte superiore dello stomaco. I canali di impedenza vengono utilizzati per misurare il movimento del bolo. Dopo che il catetere è stato posizionato nell'esofago, il volontario rimarrà in un letto, in posizione semi-sdraiata per l'intero periodo di studio. HRM e impedenza saranno registrate per circa 2 ore.

In primo luogo, saranno ottenute le registrazioni di base. Verranno somministrati per via orale boli di prova da 5 mL liquidi, 5 mL semisolidi e 2 cm2 solidi. Durante ogni deglutizione, ai volontari verrà chiesto di completare una scala a 5 punti per monitorare la sensazione di blocco del bolo con 1 = passaggio normale, 2 = passaggio lento, 3 = passaggio graduale, 4 = blocco parziale e 5 = blocco completo. Dopo la manometria alle condizioni basali, CRH verrà somministrato IV e verrà preso in considerazione un periodo di attesa di 20 minuti poiché i precedenti protocolli con la somministrazione di CRH hanno mostrato che da 20 a 30 minuti dopo l'iniezione di CRH, i livelli di cortisolo salivare sono i più alti. Dopo il periodo di attesa ripeteremo la stessa procedura utilizzata in condizioni di riferimento.