Kortikotropiinia vapauttavan hormonin (CRH) vaikutus ruokatorven motiliteettiin terveillä vapaaehtoisilla

1. JOHDANTO Gastroesofageaalinen refluksitauti (GERD), joka määritellään oireiksi tai leesioksi, jotka voidaan johtua mahalaukun sisällön palautumisesta ruokatorveen, on yhä yleisempi sairaus länsimaisissa yhteiskunnissa. Tyypillisimpiä oireita ovat närästys ja regurgitaatio, mutta GERD voi ilmetä useiden ruokatorven ja ruokatorven ulkopuolisten oireiden kautta (esim. krooninen yskä).

   Ihmisillä kipu on multimodaalinen kokemus, joka koostuu sensorisista, fysiologisista ja psykologisista näkökohdista. Kliinisen tilanteen jäljittelemiseksi kokeellisten mallien tulisi perustua testausohjelmiin, joissa aktivoituvat erilaiset reseptorit ja keskushermoston mekanismit.

   Ruokatorven sensorisen stimulaation edistyminen on osoittanut, että sekä tyypilliset että epätyypilliset oireet eivät voi johtua vain happorefluksista, vaan myös refluksitapahtumista, joiden pH on vähemmän hapan (pH 4-7). GERD-potilailla, joiden oireet jatkuvat happoa vähentävästä hoidosta huolimatta, meneillään oleva heikosti hapan ja ei-hapan refluksi on nyt vakiintunut pääasiallisena taustatekijänä.

   Pohja oireiden muodostumiselle heikosti happamien refluksitapahtumien aikana on vielä selvittämättä, mutta happoherkkyys pH-alueella 4-7, mekaaninen turvotus (refluksaatin ilma voimistaa), herkkyys muille kemiallisille tekijöille (esim. sappi) ja ruokatorven yliherkkyyttä fysiologisille refluksitasoille on kaikki ehdotettu.

   Tutkijat spekuloivat, että sisäelinten yliherkkyydellä on tärkeä rooli oireiden havaitsemisessa. Tähän viittaavat refluksiparametrit, jotka ovat tavallisia fysiologisen luvun sisällä protonipumpun estäjähoidon (PPI) aikana. Lisäksi ryhmämme osoitti aiemmin, että refraktaarisilla GERD-potilailla on lisääntynyt sisäelinten yliherkkyys terminiselle, kemialliselle ja mekaaniselle ruokatorven stimulaatiolle verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin.

   Stressin tiedetään vaikuttavan sisäelinten herkkyyteen ja ruoansulatuskanavan toimintaan yleensä. Suurin osa GERD-potilaista ilmoittaa stressin olevan tärkeä tekijä, joka laukaisee oireiden pahenemisen. Tosielämän stressitekijä voi pahentaa GERD-potilaiden närästysoireita tehostamalla havaintovastetta ruokatorven hapolle. Ärtyvän suolen oireyhtymää (IBS) sairastavilla potilailla sisäelinten yliherkkyys on tärkeä patofysiologinen mekanismi, ja stressin on osoitettu laukaisevan tai pahentavan oireita.

   Mahdollinen stressin aiheuttaman sisäelinten herkkyyden mekanismi voisi olla esteen toimintahäiriö. Todellakin, ryhmämme tekemässä tutkimuksessa ihmisillä akuutti psykologinen stressitekijä indusoi yliläpäisevyyttä syöttösoluista riippuvaisella tavalla ja eksogeeninen perifeerinen kortikotropiinia vapauttava hormoni tiivisti vaikutukset estetoimintoon. Tämä suoliston läpäisevyyden lisääntyminen on ilmiö, joka näkyy sisäelinten yliherkkyyden edellytyksenä. Lisäksi harvat tutkimukset osoittavat, että CRH todennäköisesti moduloi ihmisen suolen motiliteettia. On osoitettu, että IBS-potilaiden aivo-suoliakselilla on liioiteltu vaste CRH:lle. Tietojemme mukaan eksogeenisen CRH:n akuuttia vaikutusta ruokatorven motiliteettiin ei ole tutkittu aikaisemmin.

2. PERUSTELUT JA TAVOITTEET CRH:n katsotaan olevan merkittävä stressireaktioiden välittäjä aivo-suoliakselilla. Erityisesti stressiin liittyvän CRH-reseptorien aktivaation on raportoitu aiheuttavan muutoksia maha-suolikanavan toiminnassa. Ensimmäisessä tutkimuksessa tutkijat tutkivat CRH:n vaikutusta ruokatorven herkkyyteen terveillä vapaaehtoisilla (HV). Alustavat tulokset osoittivat, että CRH:n antaminen lisäsi ruokatorven herkkyyttä (kivun havaitsemiskynnystä) ruokatorven mekaaniselle stimulaatiolle. Tässä tutkimuksessa tutkijat haluavat tutkia, muuttaako eksogeeninen CRH reaktiota mekaaniseen stimulaatioon vaikuttamalla ruokatorven supistumiskykyyn. Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia CRH-annon vaikutusta ruokatorven motiliteettiin standardin korkearesoluutioisen manometrian (HRM) aikana HV:ssä.

3. TUTKIMUKSEN YLEINEN KUVAUS Tämä tutkimus suoritetaan 15 HV:ssä, jotta saadaan riittävästi tietoa vapaaehtoisten keskinäiseen vertailuun ja johtopäätösten tekemiseen. Kaikki osallistujat allekirjoittavat liitteenä olevan kopion tietoisesta suostumuksesta ennen tutkimuksen aloittamista. Ruokatorven motiliteetti mitataan tavallisella HRM:llä ennen CRH:n antamista ja sen jälkeen.

   Osallistumiskriteereitä ovat ikä 18–60 vuotta, eikä sinulla ole aiemmin esiintynyt maha-suolikanavan oireita tai vaivoja.

   Poissulkemiskriteereitä ovat aiemmat allergiset reaktiot CRH:lle, atopia (ekseema, astma, ruoka-allergiat, allerginen rinokonjunktiviitti) tai useat allergiat useille lääkkeille, raskaus tai imetys, monoamiinioksidaasin estäjien (MAOI), verapamiilin tai diltiatseemin tai ruokatorveen vaikuttavat lääkkeet. motiliteetti, merkittävät liitännäissairaudet (neuromuskulaariset, psykiatriset, kardiovaskulaariset, keuhko-, endokriiniset, autoimmuuni-, munuaisten ja maksan sairaudet), aiempi ruokatorven, nenän ja kurkun (ENT) tai mahakirurgia tai endoskooppinen refluksitauti, maha-suolikanavan sairaus ja ensimmäisen asteen sukulaiset, joilla on Crohnin tauti tai keliakia. Viimeisten kahden viikon aikana ennen tutkimusta HV:n tulee olla vapaa lääkityksestä, lukuun ottamatta oraalisia ehkäisyvalmisteita.

   Jokainen koehenkilö, joka haluaa osallistua tähän tutkimukseen, lähetetään fyysiseen tarkastukseen. Sairaushistoriaa kerätään ja lääkkeiden käyttöä tiedustetaan.

4. MATERIAALIT JA MENETELMÄT Korkearesoluutioinen manometria Ruokatorven kehon painetta, peristaltiikkaa ja alemman ruokatorven sulkijalihaksen (LES) ja mahalaukun yläosan painetta mitataan HRM:llä, koska se tehdään rutiininomaisesti Gasthuisbergin yliopistollisessa sairaalassa potilailla, joilla on dysfagia. HRM koostuu useiden paineiden samanaikaisesta mittaamisesta, mikä mahdollistaa kaikkien olennaisten tietojen yksityiskohtaisen arvioinnin koko ruokatorvesta.

CRH:n antaminen CRH:n antamisen vaikutusta ruokatorven motiliteettiin tutkitaan. HRM-anturin sijoittamisen jälkeen tutkijat tutkivat ensin ruokatorven motiliteettia lähtötilanteessa. Perustoimenpiteen jälkeen 100 µg CRH-jauhetta injektiota varten (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgia) liuotetaan 1 ml:aan 0,9 % natriumkloridia (NaCl), liuos injektoidaan laskimoon 1 minuutin kuluessa. Tällä annoksella sivuvaikutukset rajoittuvat ohimenevään kasvojen punotukseen, joka kestää 5–45 minuuttia 75 %:lla potilaista. CRH:ta käytetään kliinisesti diagnostisena työkaluna hyperkortisolismin lähteen paikallistamiseksi Cushingin taudissa. 20 minuutin kuluttua ruokatorven peristaltiikkaa tutkitaan uudelleen.

Sylkinäytteet Sylkinäytteet otetaan HRM-menettelyn aikana, ja niitä käytetään syljen kortisolin määrittämiseen lähtötilanteessa, välittömästi ennen CRH-antoa, 30 minuuttia ja 60 minuuttia annon jälkeen. Syljen kortisoli määritetään ELISA:lla (DRG Diagnostics, Marburg, Saksa) valmistajan ohjeiden mukaisesti.

Tunnetilan arviointi Yleisen mielialan arviointi suoritetaan Profile of Mood Schedule (POMS) ja State-Trait Anxiety Inventory (STAI-tila) -kyselylomakkeilla ennen ja jälkeen ruokatorven manometrian. POMS koostuu 32 sanaparista, jotka kuvaavat erilaisia ​​tunteita ja tunteita tällä hetkellä. STAI-tila on validoitu ja laajalti käytetty kyselylomake, joka mittaa ohimeneviä ahdistuneisuustiloja. Asteikko koostuu 20 pisteestä, joihin vastataan 4 pisteen asteikolla. Pisteet ilmaistaan ​​kokonaispisteinä.

PROTOKOLLA Yön paaston jälkeen vapaaehtoiset saapuvat UZ Gasthuisbergin endoskopiayksikköön, jossa tutkimus suoritetaan. Tutkimuksen alussa solid-state manometrinen katetri, joka koostuu 36 manometriakanavasta 1 cm:n välein ja 16 impedanssikanavasta (Medical Measurement Systems, Enschede, Alankomaat), sijoitetaan transnasaalisesti paikallispuudutukseen ja sijoitetaan ruokatorveen. Manometria mittaa painetta ruokatorven rungossa, LES:ssä ja mahalaukun yläosassa. Impedanssikanavia käytetään mittaamaan boluksen liikettä. Sen jälkeen kun katetri on asetettu ruokatorveen, vapaaehtoinen pysyy sängyssä puolimakaavassa asennossa koko tutkimusajan. HRM ja impedanssi tallennetaan noin 2 tunnin ajan.

Ensisijaisesti hankitaan perustallenteet. Testibolukset, joissa on 5 ml nestettä, 5 ml puolikiinteää ja 2 cm2 kiinteää ainetta, annetaan suun kautta. Jokaisen nielemisen aikana vapaaehtoisia pyydetään täyttämään 5 pisteen asteikko boluksen pito-aistin tarkkailemiseksi: 1 = normaali kulku, 2 = hidas kulku, 3 = vaiheittainen kulku, 4 = osittainen tukos ja 5 = täydellinen tukos. Perusolosuhteissa tehdyn manometrian jälkeen CRH annetaan IV ja 20 minuutin odotusaika otetaan huomioon, koska aikaisemmat CRH-annon protokollat ​​osoittivat, että 20–30 minuuttia CRH-injektion jälkeen syljen kortisolitasot ovat korkeimmat. Odotusajan jälkeen toistamme saman menettelyn, jota käytettiin perusolosuhteissa.