Effekten av kortikotrofinfrigjørende hormon (CRH) på esophageal motilitet hos friske frivillige

1. INNLEDNING Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD), definert som tilstedeværelsen av symptomer eller lesjoner som kan tilskrives refluks av mageinnhold i spiserøret, er en stadig mer utbredt tilstand i vestlige samfunn. De mest typiske symptomene er halsbrann og oppstøt, men GERD kan manifestere seg gjennom en rekke esophageal og ekstra-esophageal symptomer (f. kronisk hoste).

   Hos mennesker er smerte en multimodal opplevelse komponert av sensoriske, fysiologiske og psykologiske aspekter. For å etterligne den kliniske situasjonen, bør eksperimentelle modeller være basert på testregimer der ulike reseptorer og sentralnervesystemmekanismer aktiveres.

   Fremskritt innen esophageal sensorisk stimulering har fastslått at både typiske og atypiske symptomer ikke bare kan oppstå fra sur refluks, men også fra reflukshendelser med mindre sur pH (pH 4-7). Hos GERD-pasienter med symptomer som vedvarer til tross for syreundertrykkende terapi, er pågående svakt sur og ikke-sur refluks nå godt etablert som den viktigste underliggende faktoren.

   Grunnlaget for symptomgenerering under svakt sure reflukshendelser gjenstår å fastsette, men syrefølsomhet i pH-området 4-7, mekanisk oppblåsthet (forsterket av luft i refluksatet), følsomhet for andre kjemiske faktorer (f.eks. galle) og spiserørsoverfølsomhet overfor fysiologiske nivåer av refluks har alle blitt foreslått.

   Etterforskerne spekulerer i at visceral overfølsomhet spiller en viktig rolle i symptomoppfatning. Dette antydes av refluksparametrene som er vanlige innenfor det fysiologiske tallet under behandling med protonpumpehemmer (PPI). Også vår gruppe har tidligere vist at refraktære GERD-pasienter har økt visceral overfølsomhet for termisk, kjemisk og mekanisk esophageal stimulering sammenlignet med friske frivillige.

   Stress er velkjent for å påvirke visceral følsomhet og gastrointestinal funksjon generelt. Et flertall av pasienter med GERD rapporterer stress som en viktig faktor som utløser symptomforverring. En virkelig stressfaktor kan forverre halsbrannsymptomer hos GERD-pasienter ved å øke perseptuell respons på esophageal syreeksponering. Hos pasienter med Irritable Bowel Syndrome (IBS) er visceral overfølsomhet en viktig patofysiologisk mekanisme, og stress har vist seg å utløse eller forverre symptomer.

   En mulig mekanisme for stressindusert visceral følsomhet kan være barrieredysfunksjonen. Faktisk, i en studie utført av vår gruppe på mennesker, induserer en akutt psykologisk stressfaktor hyperpermeabilitet på en mastcelleavhengig måte, og eksogent perifert kortikotrofinfrigjørende hormon rekapitulerte dets effekter på barrierefunksjonen. Denne økningen i intestinal permeabilitet er et fenomen som fremstår som en forutsetning for visceral overfølsomhet. Videre indikerer få studier at menneskelig tarmmotilitet sannsynligvis moduleres av CRH. Det har vist seg at hjerne-tarm-aksen hos IBS-pasienter har en overdreven respons på CRH. Så vidt vi vet har ikke den akutte effekten av eksogen CRH på esophageal motilitet blitt studert tidligere.

2. RASIONAL OG MÅL CRH anses å være en fremtredende mediator av stressresponser i hjerne-tarm-aksen. Spesielt har stressrelatert aktivering av CRH-reseptorer blitt rapportert å gi endringer i gastrointestinal funksjon. I en første studie studerte etterforskerne effekten av CRH på esophageal sensitivitet hos friske frivillige (HV). Foreløpige resultater viste at CRH-administrasjon økte esophageal sensitivitet (smertepersepsjonsterskel) for mekanisk stimulering av spiserøret. I denne studien ønsker forskerne å studere om eksogen CRH endrer responsen på mekanisk stimulering gjennom en effekt på esophageal kontraktilitet. Derfor er målet med denne studien å undersøke effekten av CRH-administrasjon på esophageal motilitet under en standard høyoppløselig manometri (HRM) i HV.

3. GENERELL BESKRIVELSE AV STUDIEN Denne studien vil bli utført i 15 HV, for å ha tilstrekkelig data til å sammenligne frivillige innbyrdes og for å kunne trekke konklusjoner. Alle deltakere vil signere en kopi av det informerte samtykket, vedlagt som vedlegg, før oppstart av studien. Esophageal motilitet vil bli målt med en standard HRM før og etter administrering av CRH.

   Inklusjonskriterier inkluderer en alder mellom 18 og 60 år og ingen historie med gastrointestinale symptomer eller plager.

   Eksklusjonskriterier inkluderer historie med allergisk reaksjon på CRH, atopi (eksem, astma, matallergier, allergisk rhinokonjunktivitt) eller flere allergier mot flere legemidler, graviditet eller amming, samtidig administrering av monoaminoksidasehemmere (MAOI), verapamil eller diltiazem eller medisiner som påvirker esophage. motilitet, betydelige komorbiditeter (nevromuskulær, psykiatrisk, kardiovaskulær, pulmonal, endokrin, autoimmun, nyre og lever), tidligere historie med esophageal, øre-nese og hals (ENT) eller gastrisk kirurgi eller endoskopisk anti-refluksprosedyre, historie med gastrointestinal sykdom og førstegradsslektninger med Crohns sykdom eller cøliaki. I løpet av de siste to ukene før studien skal HV være fri for medisiner, bortsett fra p-piller.

   Hvert forsøksperson som er villig til å delta i denne studien vil bli underkastet en fysisk undersøkelse. Sykehistorie vil bli tatt og bruk av medisiner vil bli spurt.

4. MATERIALER OG METODER Høyoppløselig manometri Øsofagus kroppstrykk, peristaltikk og trykk i nedre esophageal sphincter (LES) og øvre del av magen vil bli målt ved hjelp av HRM, slik det rutinemessig utføres på universitetssykehuset i Gasthuisberg hos pasienter med symptomer på dysfagi. HRM består av å måle flere trykk samtidig og dette tillater detaljert vurdering av alle relevante data for hele spiserøret.

CRH-administrasjon Effekten av CRH-administrasjon på esophageal motilitet vil bli studert. Etter posisjonering av HRM-sonden vil etterforskerne først studere esophageal motilitet ved baseline-forhold. Etter grunnlinjeprosedyren vil 100 µg CRH-pulver til injeksjon (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgia) løses opp i 1 mL natriumklorid (NaCl) 0,9 %, løsningen injiseres intravenøst ​​i løpet av 1 minutt. Med denne dosen er bivirkningene begrenset til forbigående ansiktsrødme som varer fra 5 til 45 minutter hos 75 % av pasientene. CRH brukes klinisk som et diagnostisk verktøy for å lokalisere kilden til hyperkortisolisme ved Cushings sykdom. Etter 20 minutter vil esophageal peristaltikk bli studert på nytt.

Spyttprøver Spyttprøver vil bli tatt under HRM-prosedyren og vil bli brukt til å bestemme spyttkortisol ved baseline-forhold, umiddelbart før CRH-administrasjonen, 30 minutter og 60 minutter etter administrering. Spyttkortisol vil bli bestemt ved ELISA (DRG Diagnostics, Marburg, Tyskland) i henhold til produsentens instruksjoner.

Vurdering av emosjonell tilstand En vurdering av generell stemning vil bli utført av spørreskjemaene Profile of Mood Schedule (POMS) og State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) før og etter esophageal manometri. POMS består av 32 par med ord som beskriver ulike følelser og følelser i øyeblikket. STAI-tilstanden er validert og mye brukt spørreskjema som måler forbigående angsttilstander. Skalaen består av 20 punkter, som besvares på en 4-punkts skala. Poeng er uttrykt som totalsum poengsum.

PROTOKOLL Etter en rask over natten vil frivillige komme til endoskopienheten til UZ Gasthuisberg, hvor studien vil bli utført. Ved begynnelsen av studien vil det faststoff-manometriske kateteret bestående av 36 manometriske kanaler med 1 cm intervaller og 16 impedanskanaler (Medical Measurement Systems, Enschede, Nederland) plasseres transnasalt under topisk anestesi og vil bli plassert langs spiserøret. Manometri vil måle trykket i spiserøret, og LES og den øvre delen av magen. Impedanskanalene brukes til å måle bolusbevegelse. Etter at kateteret er plassert i spiserøret vil den frivillige forbli i en seng, i halvt liggende stilling i hele studieperioden. HRM og impedans vil bli registrert i ca. 2 timer.

Primært vil baselineopptak bli innhentet. Testboluser med 5 mL væske, 5 mL halvfast og 2 cm2 fast stoff vil bli administrert oralt. Under hver svelging vil frivillige bli bedt om å fullføre en 5-punkts skala for å overvåke følelsen av bolusholding med 1 = normal passasje, 2 = langsom passasje, 3 = trinn-for-steg passasje, 4 = delvis blokkering og 5 = fullstendig blokkering. Etter manometrien ved baseline-forhold vil CRH gis IV og en ventetid på 20 minutter vil bli tatt i betraktning siden tidligere protokoller med CRH-administrasjon viste at 20 til 30 minutter etter CRH-injeksjon, er spyttkortisolnivåene de høyeste. Etter venteperioden vil vi gjenta den samme prosedyren som ble brukt under grunnforhold.