Effekten av kortikotrofinfrisättande hormon (CRH) på esofageal rörlighet hos friska frivilliga

1. INTRODUKTION Gastro-esofageal refluxsjukdom (GERD), definierad som närvaron av symtom eller lesioner som kan tillskrivas reflux av maginnehåll i matstrupen, är ett allt vanligare tillstånd i västerländska samhällen. De mest typiska symtomen är halsbränna och uppstötningar, men GERD kan visa sig genom en mängd olika esofagus- och extraesofageala symtom (t. kronisk hosta).

   Hos människor är smärta en multimodal upplevelse sammansatt av sensoriska, fysiologiska och psykologiska aspekter. För att efterlikna den kliniska situationen bör experimentella modeller baseras på testregimer där olika receptorer och centrala nervsystemets mekanismer aktiveras.

   Framsteg inom esofageal sensorisk stimulering har fastställt att både typiska och atypiska symtom inte bara kan uppstå från sura uppstötningar utan också från refluxhändelser med mindre surt pH (pH 4-7). Hos GERD-patienter med symtom som kvarstår trots syraundertryckande terapi, är pågående svagt sura och icke sura uppstötningar nu väl etablerade som den huvudsakliga bakomliggande faktorn.

   Grunden för generering av symtom under svagt sura refluxhändelser återstår att fastställa, men syrakänslighet i pH-intervallet 4-7, mekanisk utspänning (förstärkt av luft i refluxatet), känslighet för andra kemiska faktorer (t.ex. galla) och esofageal överkänslighet för fysiologiska nivåer av reflux har alla föreslagits.

   Utredarna spekulerar i att visceral överkänslighet spelar en viktig roll i symtomuppfattningen. Detta antyds av refluxparametrarna som är vanliga inom det fysiologiska antalet under behandling med protonpumpshämmare (PPI). Dessutom har vår grupp tidigare visat att refraktära GERD-patienter har ökad visceral överkänslighet för termisk, kemisk och mekanisk esofagusstimulering jämfört med friska frivilliga.

   Stress är välkänt för att påverka visceral känslighet och gastrointestinala funktion i allmänhet. En majoritet av patienter med GERD rapporterar stress som en viktig faktor som utlöser symtomexacerbation. En verklig stressfaktor kan förvärra symtom på halsbränna hos GERD-patienter genom att förbättra perceptuell respons på exponering av esofagussyra. Hos patienter med Irritable Bowel Syndrome (IBS) är visceral överkänslighet en viktig patofysiologisk mekanism och stress har visat sig utlösa eller förvärra symtomen.

   En möjlig mekanism för stressinducerad visceral känslighet kan vara barriärdysfunktionen. I en studie utförd av vår grupp på människa inducerar en akut psykologisk stressor hyperpermeabilitet på ett mastcellsberoende sätt och exogent perifert kortikotrofinfrisättande hormon rekapitulerade dess effekter på barriärfunktionen. Denna ökning av intestinal permeabilitet är ett fenomen som framstår som en förutsättning för visceral överkänslighet. Dessutom indikerar få studier att människans tarmmotilitet troligen moduleras av CRH. Det har visat sig att hjärn-tarmaxeln hos IBS-patienter har ett överdrivet svar på CRH. Såvitt vi vet har den akuta effekten av exogen CRH på esofagusmotilitet inte studerats tidigare.

2. MOTIVERING OCH MÅL CRH anses vara en framträdande mediator av stressreaktioner i hjärn-tarmaxeln. I synnerhet har stressrelaterad aktivering av CRH-receptorer rapporterats ge förändringar i gastrointestinal funktion. I en första studie studerade utredarna effekten av CRH på esofaguskänslighet hos friska frivilliga (HV). Preliminära resultat visade att CRH-administrering ökade esofaguskänsligheten (smärtuppfattningströskeln) för mekanisk stimulering av matstrupen. I den aktuella studien vill forskarna studera om exogen CRH förändrar svaret på mekanisk stimulering genom en effekt på matstrupens kontraktilitet. Därför är syftet med denna studie att undersöka effekten av CRH-administrering på esofagus motilitet under en standard högupplöst manometri (HRM) i HV.

3. ALLMÄN BESKRIVNING AV STUDIEN Denna studie kommer att utföras i 15 HV, för att ha tillräckliga data för att jämföra frivilliga ömsesidigt och för att kunna dra slutsatser. Alla deltagare kommer att underteckna en kopia av det informerade samtycket, bifogat som bilaga, innan studien påbörjas. Esofageal motilitet kommer att mätas med en standard HRM före och efter administrering av CRH.

   Inklusionskriterier inkluderar en ålder mellan 18 och 60 år och ingen historia av gastrointestinala symtom eller besvär.

   Uteslutningskriterier inkluderar historia av allergisk reaktion mot CRH, atopi (eksem, astma, födoämnesallergier, allergisk rhinokonjunktivit) eller flera allergier mot flera läkemedel, graviditet eller amning, samtidig administrering av monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), verapamil eller diltiazem eller läkemedel som påverkar motilitet, betydande komorbiditeter (neuromuskulära, psykiatriska, kardiovaskulära, pulmonella, endokrina, autoimmuna, njur- och leversjukdomar), tidigare anamnes på matstrupe, öron, näsa och hals (ÖNH) eller gastrisk kirurgi eller endoskopisk anti-refluxprocedur, historia av gastrointestinala sjukdomar och första gradens släktingar med Crohns sjukdom eller celiaki. Under de sista två veckorna före studien ska HV vara fri från medicin, förutom p-piller.

   Varje försöksperson som är villig att delta i denna studie kommer att underkastas en fysisk undersökning. Anamnes kommer att tas och användningen av medicin kommer att efterfrågas.

4. MATERIAL OCH METODER Högupplöst manometri Esofageal kroppstryck, peristaltik och tryck i den nedre esophageal sphincter (LES) och den övre delen av magsäcken kommer att mätas med HRM, eftersom det rutinmässigt utförs på universitetssjukhuset i Gasthuisberg hos patienter med symtom på dysfagi. HRM består av att mäta flera tryck samtidigt och detta möjliggör en detaljerad bedömning av alla relevanta data för hela matstrupen.

CRH-administrering Effekten av CRH-administrering på esofagusmotilitet kommer att studeras. Efter placering av HRM-sonden kommer utredarna först att studera matstrupsrörlighet vid baslinjeförhållanden. Efter baslinjeproceduren kommer 100 µg CRH-pulver för injektion (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgien) att lösas i 1 mL natriumklorid (NaCl) 0,9 %, lösningen kommer att injiceras intravenöst under loppet av 1 minut. Med denna dos begränsas biverkningarna till övergående ansiktsrodnad som varar från 5 till 45 minuter hos 75 % av patienterna. CRH används kliniskt som ett diagnostiskt verktyg för att lokalisera källan till hyperkortisolism vid Cushings sjukdom. Efter 20 minuter kommer esofagusperistaltiken att studeras igen.

Salivprov Salivprov kommer att tas under HRM-proceduren och kommer att användas för att bestämma salivkortisol vid baslinjeförhållanden, omedelbart före CRH-administreringen, 30 minuter och 60 minuter efter administrering. Salivkortisol kommer att bestämmas med ELISA (DRG Diagnostics, Marburg, Tyskland) enligt tillverkarens instruktioner.

Bedömning av känslomässigt tillstånd En bedömning av allmänt humör kommer att utföras av frågeformuläret Profile of Mood Schedule (POMS) och State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) före och efter esofagusmanometrin. POMS består av 32 ordpar som beskriver olika känslor och känslor just nu. STAI-tillståndet är validerat och allmänt använt frågeformulär som mäter tillfälliga ångesttillstånd. Skalan består av 20 punkter, som besvaras på en 4-gradig skala. Poäng uttrycks som totalsummapoäng.

PROTOKOLL Efter en fasta över natten kommer frivilliga till endoskopienheten på UZ Gasthuisberg, där studien kommer att utföras. I början av studien kommer den manometriska solid-state katetern bestående av 36 manometriska kanaler med 1 cm intervall och 16 impedanskanaler (Medical Measurement Systems, Enschede, Nederländerna) att placeras transnasalt under topisk anestesi och placeras längs matstrupen. Manometri kommer att mäta trycket i matstrupskroppen, och LES och den övre delen av magen. Impedanskanalerna används för att mäta bolusrörelse. Efter att katetern har placerats i matstrupen kommer volontären att ligga kvar i en säng, i halvt liggande läge under hela studieperioden. HRM och impedans kommer att registreras i cirka 2 timmar.

I första hand kommer baslinjeinspelningar att erhållas. Testbolus med 5 ml vätska, 5 ml halvfast och 2 cm2 fast substans kommer att administreras oralt. Under varje sväljning kommer frivilliga att uppmanas att fylla i en 5-gradig skala för att övervaka känslan av bolusuppehåll med 1 = normal passage, 2 = långsam passage, 3 = steg-för-steg passage, 4 = partiell blockering och 5 = fullständig blockering. Efter manometrin vid baslinjeförhållanden kommer CRH att administreras IV och en väntetid på 20 minuter kommer att beaktas eftersom tidigare protokoll med CRH-administrering visade att 20 till 30 minuter efter CRH-injektion är salivkortisolnivåerna de högsta. Efter vänteperioden kommer vi att upprepa samma procedur som användes under baslinjeförhållanden.