Влияние кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) на моторику пищевода у здоровых добровольцев

1. ВВЕДЕНИЕ Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), определяемая как наличие симптомов или поражений, которые могут быть связаны с рефлюксом желудочного содержимого в пищевод, становится все более распространенным заболеванием в западных обществах. Наиболее типичными симптомами являются изжога и регургитация, но ГЭРБ может проявляться различными пищеводными и внепищеводными симптомами (например, хронический кашель).

   У людей боль представляет собой мультимодальное переживание, состоящее из сенсорных, физиологических и психологических аспектов. Чтобы имитировать клиническую ситуацию, экспериментальные модели должны основываться на режимах тестирования, при которых активируются различные рецепторы и механизмы центральной нервной системы.

   Достижения в сенсорной стимуляции пищевода установили, что как типичные, так и атипичные симптомы могут возникать не только при кислотном рефлюксе, но и при рефлюксе с менее кислым pH (pH 4-7). У пациентов с ГЭРБ с симптомами, которые сохраняются, несмотря на кислотосупрессивную терапию, в настоящее время установлено, что основным фактором, лежащим в основе этого заболевания, является продолжающийся слабокислотный и некислотный рефлюкс.

   Основу возникновения симптомов во время слабокислотного рефлюкса еще предстоит определить, но чувствительность к кислоте в диапазоне pH 4-7, механическое вздутие (усиленное воздухом в рефлюксе), чувствительность к другим химическим факторам (например, желчи) и гиперчувствительность пищевода к физиологическим уровням рефлюкса.

   Исследователи предполагают, что висцеральная гиперчувствительность играет важную роль в восприятии симптомов. На это указывают параметры рефлюкса, которые обычно находятся в пределах физиологических значений при терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП). Кроме того, наша группа ранее продемонстрировала, что пациенты с рефрактерной ГЭРБ имеют повышенную висцеральную гиперчувствительность к термической, химической и механической стимуляции пищевода по сравнению со здоровыми добровольцами.

   Хорошо известно, что стресс влияет на висцеральную чувствительность и функцию желудочно-кишечного тракта в целом. Большинство пациентов с ГЭРБ сообщают о стрессе как о важном факторе, вызывающем обострение симптомов. Реальный стрессор может усугубить симптомы изжоги у пациентов с ГЭРБ за счет усиления перцептивной реакции на воздействие кислоты в пищевод. У пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) висцеральная гиперчувствительность является основным патофизиологическим механизмом, и показано, что стресс вызывает или усугубляет симптомы.

   Возможным механизмом индуцированной стрессом висцеральной чувствительности может быть барьерная дисфункция. Действительно, в исследовании, проведенном нашей группой, у человека острый психологический стрессор индуцирует гиперпроницаемость в зависимости от тучных клеток, а экзогенный периферический гормон, высвобождающий кортикотропин, резюмирует его влияние на барьерную функцию. Это увеличение кишечной проницаемости представляет собой явление, которое является предпосылкой висцеральной гиперчувствительности. Кроме того, несколько исследований указывают на то, что перистальтика кишечника человека, вероятно, модулируется КРГ. Было показано, что ось мозг-кишка у пациентов с СРК имеет преувеличенный ответ на КРГ. Насколько нам известно, острое влияние экзогенного КРГ на моторику пищевода ранее не изучалось.

2. ОБОСНОВАНИЕ И ЦЕЛИ КРГ считается важным медиатором стрессовых реакций в оси мозг-кишка. В частности, сообщалось, что связанная со стрессом активация рецепторов КРГ вызывает изменения функции желудочно-кишечного тракта. В первом исследовании ученые изучали влияние КРГ на чувствительность пищевода у здоровых добровольцев (ГВ). Предварительные результаты показали, что введение КРГ повышает чувствительность пищевода (порог восприятия боли) к механической стимуляции пищевода. В настоящем исследовании исследователи хотят изучить, изменяет ли экзогенный КРГ реакцию на механическую стимуляцию за счет влияния на сократительную способность пищевода. Таким образом, целью данного исследования является изучение влияния введения КРГ на моторику пищевода во время стандартной манометрии высокого разрешения (ВМР) при ГВ.

3. ОБЩЕЕ ОПИСАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Это исследование будет проведено на 15 HV, чтобы иметь достаточно данных для взаимного сравнения добровольцев и сделать выводы. Все участники подпишут копию информированного согласия, прилагаемую в качестве приложения, до начала исследования. Подвижность пищевода будет измеряться стандартным HRM до и после введения CRH.

   Критерии включения включают возраст от 18 до 60 лет и отсутствие желудочно-кишечных симптомов или жалоб в анамнезе.

   Критерии исключения включают аллергическую реакцию на КРГ, атопию (экзему, астму, пищевую аллергию, аллергический риноконъюнктивит) или множественную аллергию на несколько лекарств, беременность или лактацию, одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО), верапамила или дилтиазема или лекарств, влияющих на пищевод. моторика, серьезные сопутствующие заболевания (нервно-мышечные, психические, сердечно-сосудистые, легочные, эндокринные, аутоиммунные, почечные и печеночные), предшествующая хирургия пищевода, уха и горла (ЛОР) или желудка или эндоскопическая антирефлюксная процедура, желудочно-кишечные заболевания в анамнезе и родственники первой линии с болезнью Крона или глютеновой болезнью. В течение последних двух недель перед исследованием ГВ следует воздерживаться от приема лекарственных препаратов, за исключением оральных контрацептивов.

   Каждый субъект, желающий принять участие в этом исследовании, будет подвергнут медицинскому осмотру. Будет собрана история болезни и выяснено применение лекарств.

4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Манометрия высокого разрешения Пищеводное давление тела, перистальтика и давление нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и верхней части желудка будут измеряться с помощью HRM, как это обычно выполняется в университетской больнице Гастуйсберга у пациентов с симптомами дисфагия. HRM заключается в одновременном измерении нескольких давлений, что позволяет детально оценить все соответствующие данные для всего пищевода.

Введение КРГ. Будет изучено влияние введения КРГ на моторику пищевода. После размещения датчика HRM исследователи сначала изучают моторику пищевода в исходных условиях. После базовой процедуры 100 мкг порошка CRH для инъекций (CRH ferring®, Ferring, Алст, Бельгия) растворяют в 1 мл 0,9% хлорида натрия (NaCl), раствор вводят внутривенно в течение 1 минуты. При этой дозе побочные эффекты ограничиваются преходящей гиперемией лица, которая длится от 5 до 45 минут у 75% пациентов. CRH клинически используется в качестве диагностического инструмента для определения источника гиперкортицизма при болезни Кушинга. Через 20 минут снова исследуют перистальтику пищевода.

Образцы слюны Образцы слюны будут получены во время процедуры HRM и будут использованы для определения уровня кортизола в слюне в исходных условиях, непосредственно перед введением CRH, через 30 минут и 60 минут после введения. Уровень кортизола в слюне будет определяться методом ELISA (DRG Diagnostics, Марбург, Германия) в соответствии с инструкциями производителя.

Оценка эмоционального состояния Оценка общего настроения будет проводиться с помощью опросников «Профиль настроения» (POMS) и «Состояние-черта тревожности» (STAI state) до и после манометрии пищевода. POMS состоит из 32 пар слов, описывающих различные чувства и эмоции в настоящий момент. Состояние STAI подтверждено и широко используется для измерения преходящих состояний тревоги. Шкала состоит из 20 пунктов, ответы на которые оцениваются по 4-балльной шкале. Баллы выражаются в виде общей суммы баллов.

ПРОТОКОЛ После ночного голодания добровольцы прибудут в отделение эндоскопии УЗ Гастхойсберг, где будет проведено исследование. В начале исследования твердотельный манометрический катетер, состоящий из 36 манометрических каналов с интервалом 1 см и 16 импедансных каналов (Medical Measurement Systems, Enschede, Нидерланды), будет помещен трансназально под местной анестезией и будет расположен вдоль пищевода. Манометрия измеряет давление в теле пищевода, НПС и верхней части желудка. Каналы импеданса используются для измерения движения болюса. После размещения катетера в пищеводе доброволец остается в постели в полулежачем положении на весь период исследования. HRM и импеданс будут записываться в течение примерно 2 часов.

В первую очередь будут получены базовые записи. Тестовые болюсы 5 мл жидкости, 5 мл полутвердого и 2 см2 твердого вещества будут вводиться перорально. Во время каждого глотания добровольцам будет предложено заполнить 5-балльную шкалу, чтобы контролировать ощущение задержки болюса, где 1 = нормальное прохождение, 2 = медленное прохождение, 3 = пошаговое прохождение, 4 = частичная блокада и 5 = полная блокировка. После манометрии в исходных условиях, КРГ будет вводиться внутривенно, и будет учитываться период ожидания в 20 минут, поскольку предыдущие протоколы с введением КРГ показали, что через 20-30 минут после инъекции КРГ уровни кортизола в слюне самые высокие. После периода ожидания мы повторим ту же процедуру, что и в исходных условиях.