促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 对健康志愿者食管运动的影响

1. 引言 胃食管反流病 (GERD) 定义为可归因于胃内容物反流至食管的症状或病变，在西方社会是一种日益普遍的疾病。 最典型的症状是胃灼热和反流，但 GERD 可以通过各种食管和食管外症状（例如 慢性咳嗽）。

   在人类中，疼痛是一种由感觉、生理和心理方面组成的多模式体验。 为了模拟临床情况，实验模型应基于激活不同受体和中枢神经系统机制的测试方案。

   食管感觉刺激的进展已经确定，典型和非典型症状不仅可能由胃酸反流引起，而且还可能由酸性 pH 值较低 (pH 4-7) 的反流事件引起。 在 GERD 患者中，尽管进行了抑酸治疗，但症状仍然存在，持续的弱酸性和非酸性反流现已被确定为主要的潜在因素。

   弱酸性反流事件期间症状产生的基础仍有待确定，但 pH 值范围为 4-7 的酸敏感性、机械膨胀（反流中的空气增强）、对其他化学因素的敏感性（例如 胆汁）和食管对生理水平反流的超敏反应都已被提出。

   研究人员推测，内脏高敏感性在症状感知中起着重要作用。 这是由在质子泵抑制剂 (PPI) 治疗期间通常在生理数值范围内的反流参数提示的。 此外，我们小组之前证明，与健康志愿者相比，难治性 GERD 患者对热、化学和机械食管刺激的内脏超敏反应增加。

   众所周知，压力通常会影响内脏敏感性和胃肠功能。 大多数 GERD 患者报告压力是引发症状恶化的重要因素。 现实生活中的压力源可以通过增强对食道酸暴露的知觉反应来加剧 GERD 患者的胃灼热症状。 在肠易激综合征 (IBS) 患者中，内脏超敏反应是主要的病理生理机制，压力会引发或加剧症状。

   应激诱导的内脏敏感性的一个可能机制可能是屏障功能障碍。 事实上，在我们小组进行的一项研究中，在人类中，急性心理应激源以肥大细胞依赖性方式诱导高渗透性，外源性外周促肾上腺皮质激素释放激素概括了其对屏障功能的影响。 这种肠通透性的增加是作为内脏超敏反应的先决条件出现的现象。 此外，很少有研究表明人类肠道运动可能受 CRH 调节。 已经表明 IBS 患者的脑-肠轴对 CRH 反应过度。据我们所知，之前尚未研究外源性 CRH 对食管运动的急性影响。

2. 基本原理和目标 CRH 被认为是脑-肠轴应激反应的重要调节剂。 特别是，据报道，与应激相关的 CRH 受体激活会导致胃肠功能发生改变。 在第一项研究中，研究人员研究了 CRH 对健康志愿者 (HV) 食管敏感性的影响。 初步结果表明，CRH 给药增加了食道对食道机械刺激的敏感性（痛觉阈值）。 在本研究中，研究人员想要研究外源性 CRH 是否通过影响食管收缩力来改变对机械刺激的反应。 因此，本研究的目的是研究 CRH 给药对 HV 标准高分辨率测压 (HRM) 期间食管运动的影响。

3. 研究的一般描述 本研究将在 15 HV 中进行，以获得足够的数据来比较志愿者之间的相互关系并能够得出结论。 在开始研究之前，所有参与者都将签署一份作为附录附上的知情同意书。 在施用 CRH 之前和之后通过标准 HRM 测量食道运动。

   入选标准包括年龄在 18 至 60 岁之间，并且没有胃肠道症状或主诉的病史。

   排除标准包括对 CRH 的过敏反应史、特应性（湿疹、哮喘、食物过敏、过敏性鼻结膜炎）或对几种药物的多重过敏、怀孕或哺乳、同时服用单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)、维拉帕米或地尔硫卓或影响食管的药物运动、显着合并症（神经肌肉、精神、心血管、肺、内分泌、自身免疫、肾脏和肝脏）、食道、耳鼻喉科 (ENT) 或胃部手术或内窥镜抗反流手术的既往史、胃肠道疾病史一级亲属患有克罗恩病或乳糜泻。 在研究前的最后两周内，除口服避孕药外，HV 不应服用任何药物。

   每个愿意参加这项研究的受试者都将接受体格检查。 将记录病史并询问药物的使用情况。

4. 材料和方法 高分辨率测压法 食管体压、蠕动以及下食管括约肌 (LES) 和胃上部的压力将使用 HRM 测量，因为它在 Gasthuisberg 大学医院对有以下症状的患者常规进行吞咽困难。 HRM 包括同时测量多个压力，这允许对整个食道的所有相关数据进行详细评估。

CRH 给药 将研究 CRH 给药对食管能动性的影响。 定位 HRM 探头后，研究人员将首先研究基线条件下的食管运动。 基线程序后，将 100µg 注射用 CRH 粉末（CRH ferring®，Ferring，Aalst，比利时）溶解在 1 mL 0.9% 氯化钠 (NaCl) 中，该溶液将在 1 分钟内静脉注射。 使用该剂量时，75% 的患者的副作用仅限于持续 5 至 45 分钟的短暂面部潮红。 CRH 在临床上用作诊断工具，用于定位库欣病中皮质醇增多症的来源。 20 分钟后，将再次研究食管蠕动。

唾液样本 将在 HRM 程序期间获取唾液样本，并将用于确定基线条件下的唾液皮质醇，即在 CRH 给药之前、给药后 30 分钟和 60 分钟。 唾液皮质醇将根据制造商的说明通过 ELISA (DRG Diagnostics, Marburg, Germany) 测定。

情绪状态评估 在食管测压之前和之后，将通过情绪表 (POMS) 和状态-特质焦虑量表 (STAI 状态) 调查问卷对一般情绪进行评估。 POMS 由 32 对描述当前不同感觉和情绪的词组成。 STAI 状态经过验证，并广泛使用测量暂时性焦虑状态的问卷。 该量表由 20 个项目组成，采用 4 点量表进行回答。 分数表示为总分。

协议 在禁食过夜后，志愿者将来到 UZ Gasthuisberg 的内窥镜检查单元，在那里将进行研究。 在研究开始时，固态测压导管由 1cm 间隔的 36 个测压通道和 16 个阻抗通道组成（Medical Measurement Systems，荷兰恩斯赫德），将在局部麻醉下经鼻放置，并沿着食道放置。 测压法将测量食管体、LES 和胃上部的压力。 阻抗通道用于测量丸剂运动。 将导管放入食道后，志愿者将在整个研究期间保持半卧位躺在床上。 HRM 和阻抗将被记录大约 2 小时。

首先，将获得基线记录。 将口服 5 mL 液体、5 mL 半固体和 2 cm2 固体的测试丸剂。 在每次吞咽期间，志愿者将被要求完成一个 5 分制的量表来监测丸剂滞留的感觉，1 = 正常通过，2 = 缓慢通过，3 = 逐步通过，4 = 部分阻塞，5 =完全堵塞。 在基线条件下测压后，将 IV 施用 CRH 并将考虑 20 分钟的等待期，因为先前的 CRH 施用方案显示 CRH 注射后 20 至 30 分钟，唾液皮质醇水平最高。 等待期过后，我们将重复在基线条件下使用的相同程序。