L'effet de l'hormone de libération de la corticotrophine (CRH) sur la motilité œsophagienne chez des volontaires sains

1. INTRODUCTION Le reflux gastro-œsophagien (RGO), défini comme la présence de symptômes ou de lésions attribuables au reflux du contenu gastrique dans l'œsophage, est une affection de plus en plus répandue dans les sociétés occidentales. Les symptômes les plus typiques sont les brûlures d'estomac et les régurgitations, mais le RGO peut se manifester par une variété de symptômes œsophagiens et extra-œsophagiens (par ex. une toux chronique).

   Chez l'homme, la douleur est une expérience multimodale composée d'aspects sensoriels, physiologiques et psychologiques. Afin d'imiter la situation clinique, les modèles expérimentaux doivent être basés sur des schémas de test dans lesquels différents récepteurs et mécanismes du système nerveux central sont activés.

   Les progrès de la stimulation sensorielle œsophagienne ont établi que les symptômes typiques et atypiques peuvent non seulement provenir du reflux acide, mais également d'événements de reflux avec un pH moins acide (pH 4-7). Chez les patients atteints de RGO dont les symptômes persistent malgré un traitement suppresseur d'acide, le reflux continu faiblement acide et non acide est maintenant bien établi comme le principal facteur sous-jacent.

   La base de la génération de symptômes lors d'événements de reflux faiblement acide reste à déterminer, mais la sensibilité aux acides dans la plage de pH 4-7, la distension mécanique (renforcée par l'air dans le reflux), la sensibilité à d'autres facteurs chimiques (par ex. bile) et l'hypersensibilité oesophagienne aux niveaux physiologiques de reflux ont toutes été proposées.

   Les chercheurs pensent que l'hypersensibilité viscérale joue un rôle important dans la perception des symptômes. Ceci est suggéré par les paramètres de reflux qui sont habituels dans le nombre physiologique pendant le traitement par inhibiteur de la pompe à protons (IPP). En outre, notre groupe a précédemment démontré que les patients réfractaires au RGO ont une hypersensibilité viscérale accrue pour la stimulation œsophagienne thermique, chimique et mécanique par rapport aux volontaires sains.

   Le stress est bien connu pour affecter la sensibilité viscérale et la fonction gastro-intestinale en général. La majorité des patients atteints de RGO rapportent que le stress est un facteur important déclenchant l'exacerbation des symptômes. Un facteur de stress réel pourrait exacerber les symptômes de brûlures d'estomac chez les patients atteints de RGO en améliorant la réponse perceptive à l'exposition à l'acide œsophagien. Chez les patients atteints du syndrome du côlon irritable (IBS), l'hypersensibilité viscérale est un mécanisme physiopathologique majeur et il a été démontré que le stress déclenche ou exacerbe les symptômes.

   Un mécanisme possible de sensibilité viscérale induite par le stress pourrait être le dysfonctionnement de la barrière. En effet, dans une étude réalisée par notre groupe, chez l'homme, un facteur de stress psychologique aigu induit une hyperperméabilité de manière dépendante des mastocytes et l'hormone de libération de la corticotrophine périphérique exogène a récapitulé ses effets sur la fonction barrière. Cette augmentation de la perméabilité intestinale est un phénomène qui apparaît comme un préalable à l'hypersensibilité viscérale. De plus, peu d'études indiquent que la motilité intestinale humaine est probablement modulée par la CRH. Il a été démontré que l'axe cerveau-intestin chez les patients atteints du SCI a une réponse exagérée à la CRH. À notre connaissance, l'effet aigu de la CRH exogène sur la motilité œsophagienne n'a pas été étudié auparavant.

2. JUSTIFICATION ET OBJECTIFS La CRH est considérée comme un médiateur important des réponses au stress dans l'axe cerveau-intestin. En particulier, il a été rapporté que l'activation des récepteurs CRH liée au stress produisait des altérations de la fonction gastro-intestinale. Dans une première étude, les investigateurs ont étudié l'effet de la CRH sur la sensibilité œsophagienne chez des volontaires sains (HV). Les résultats préliminaires ont démontré que l'administration de CRH augmentait la sensibilité œsophagienne (seuil de perception de la douleur) à la stimulation mécanique de l'œsophage. Dans la présente étude, les chercheurs veulent étudier si la CRH exogène modifie la réponse à la stimulation mécanique par un effet sur la contractilité oesophagienne. Par conséquent, le but de cette étude est d'étudier l'effet de l'administration de CRH sur la motilité oesophagienne lors d'une manométrie standard à haute résolution (HRM) chez HV.

3. DESCRIPTION GÉNÉRALE DE L'ÉTUDE Cette étude sera réalisée en 15 HV, afin d'avoir suffisamment de données pour comparer les bénévoles entre eux et pouvoir tirer des conclusions. Tous les participants signeront une copie du consentement éclairé, joint en annexe, avant le début de l'étude. La motilité œsophagienne sera mesurée par un HRM standard avant et après l'administration de CRH.

   Les critères d'inclusion incluent un âge compris entre 18 et 60 ans et aucun antécédent de symptômes ou de plaintes gastro-intestinaux.

   Les critères d'exclusion comprennent les antécédents de réaction allergique à la CRH, l'atopie (eczéma, asthme, allergies alimentaires, rhinoconjonctivite allergique) ou les allergies multiples à plusieurs médicaments, la grossesse ou l'allaitement, l'administration concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), de vérapamil ou de diltiazem ou de médicaments affectant l'œsophage. motilité, comorbidités importantes (neuromusculaires, psychiatriques, cardiovasculaires, pulmonaires, endocriniennes, auto-immunes, rénales et hépatiques), antécédents de chirurgie oesophagienne, ORL ou gastrique ou de procédure endoscopique anti-reflux, antécédents de maladie gastro-intestinale et des parents au premier degré atteints de la maladie de Crohn ou de la maladie coeliaque. Au cours des deux dernières semaines avant l'étude, HV ne doit pas prendre de médicaments, à l'exception des contraceptifs oraux.

   Chaque sujet désireux de participer à cette étude sera soumis à un examen physique. Les antécédents médicaux seront pris et l'utilisation de médicaments sera demandée.

4. MATÉRIAUX ET MÉTHODES Manométrie haute résolution La pression corporelle œsophagienne, le péristaltisme et la pression du sphincter œsophagien inférieur (LES) et de la partie supérieure de l'estomac seront mesurés à l'aide de la HRM, telle qu'elle est couramment effectuée à l'hôpital universitaire de Gasthuisberg chez les patients présentant des symptômes de dysphagie. La GRH consiste à mesurer plusieurs pressions simultanément, ce qui permet une évaluation détaillée de toutes les données pertinentes pour l'ensemble de l'œsophage.

Administration de CRH L'effet de l'administration de CRH sur la motilité oesophagienne sera étudié. Après le positionnement de la sonde HRM, les chercheurs étudieront d'abord la motilité œsophagienne dans les conditions de base. Après la procédure de base, 100 µg de poudre de CRH pour injection (CRH ferring®, Ferring, Alost, Belgique) seront dissous dans 1 mL de chlorure de sodium (NaCl) à 0,9 %, la solution sera injectée par voie intraveineuse en 1 minute. A cette dose, les effets secondaires se limitent à des bouffées vasomotrices transitoires qui durent de 5 à 45 minutes chez 75% des patients. La CRH est cliniquement utilisée comme outil de diagnostic pour localiser la source de l'hypercortisolisme dans la maladie de Cushing. Après 20 minutes, le péristaltisme oesophagien sera à nouveau étudié.

Échantillons de salive Des échantillons salivaires seront obtenus au cours de la procédure HRM et seront utilisés pour déterminer le cortisol salivaire dans les conditions de base, immédiatement avant l'administration de CRH, 30 minutes et 60 minutes après l'administration. Le cortisol salivaire sera déterminé par ELISA (DRG Diagnostics, Marburg, Allemagne) selon les instructions du fabricant.

Évaluation de l'état émotionnel Une évaluation de l'humeur générale sera effectuée par les questionnaires Profile of Mood Schedule (POMS) et State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) avant et après la manométrie œsophagienne. Le POMS se compose de 32 paires de mots qui décrivent différents sentiments et émotions au moment présent. L'état STAI est un questionnaire validé et largement utilisé mesurant les états anxieux transitoires. L'échelle se compose de 20 items, auxquels on répond sur une échelle de 4 points. Les scores sont exprimés sous forme de scores totaux.

PROTOCOLE Après une nuit de jeûne, les volontaires se rendront à l'unité d'endoscopie de l'UZ Gasthuisberg, où l'étude sera réalisée. Au début de l'étude, le cathéter manométrique à l'état solide composé de 36 canaux de manométrie à 1 cm d'intervalle et de 16 canaux d'impédance (Medical Measurement Systems, Enschede, Pays-Bas) sera placé par voie transnasale sous anesthésie topique et sera positionné le long de l'œsophage. La manométrie mesurera la pression dans le corps de l'œsophage, ainsi que dans le LES et la partie supérieure de l'estomac. Les canaux d'impédance sont utilisés pour mesurer le mouvement du bolus. Une fois le cathéter positionné dans l'œsophage, le volontaire restera dans un lit, en position semi-allongée pendant toute la durée de l'étude. Le HRM et l'impédance seront enregistrés pendant environ 2 heures.

Principalement, des enregistrements de base seront obtenus. Des bolus de test de 5 ml de liquide, 5 ml de semi-solide et 2 cm2 de solide seront administrés par voie orale. Lors de chaque déglutition, les volontaires seront invités à remplir une échelle de 5 points pour surveiller la sensation de maintien du bolus avec 1 = passage normal, 2 = passage lent, 3 = passage pas à pas, 4 = blocage partiel et 5 = blocage complet. Après la manométrie dans les conditions de base, la CRH sera administrée par voie IV et une période d'attente de 20 minutes sera prise en compte puisque les protocoles précédents avec administration de CRH ont montré que 20 à 30 minutes après l'injection de CRH, les niveaux de cortisol salivaire sont les plus élevés. Après la période d'attente, nous répéterons la même procédure utilisée dans les conditions de base.