局所進行性扁平上皮癌に対するパルボシクリブとセツキシマブおよびIMRTの併用
局所進行性頭頸部扁平上皮癌に対するCDK4/6阻害剤パルボシクリブとセツキシマブおよび強度変調放射線療法（IMRT）の併用の第I/II相用量漸増研究
サイクリン D キナーゼ 4 (CDK4) は、細胞周期における G1-S 移行の重要な制御因子です。 CDK4-サイクリン D-網膜芽細胞腫 (Rb) 経路の変化は、多くのがんにおいて発がんを引き起こす可能性があります。 いくつかのメカニズムが報告されています: (i) サイクリン D1 の増幅または過剰発現、(ii) CDK4 の増幅、(iii) CDK4 の活性化変異、および (iv) CDK4 阻害剤 p16 (CDKN2A) の喪失。 ヒトパピローマ ウイルス (HPV) は、頭頸部扁平上皮癌 (SCCHN) の発がんに主要な役割を果たしています。 CDK4-サイクリン D-Rb およびアポトーシス経路における多くの変化（p16 の上方制御、Rb および p53 機能の喪失など）を誘導します。 HPV 陰性 SCCHN の新しい治療法は明らかに満たされていない医療ニーズです。
Palbociclib (PD 0332991) は、低ナノモル範囲で Rb リン酸化をブロックする能力を備えた経口活性の高選択性 CDK4/6 阻害剤です。 最も進歩した開発は転移性乳がんの治療です。 さらに、パルボシクリブは放射線増感特性を示しました。 セツキシマブと放射線の併用は、放射線単独と比較した場合、局所進行性SCCHNにおけるPFSと全生存期間（OS）を改善したため、これらは局所進行性SCCHNに対するパルボシクリブ、セツキシマブ、放射線の併用を評価する強力な根拠となる。 SCCHN における多くの遺伝子変化は CDK4-サイクリン D-Rb 経路に大きく関与しているため、この組み合わせにおけるパルボシクリブの予測バイオマーカーが調査される予定です。
したがって、研究者らは、局所進行性SCCHNに対するパルボシクリブ、セツキシマブ、IMRTの最大耐用量（MTD）と毒性を決定するために設計された非ランダム化用量漸増第I相試験を提案している。
調査の概要
詳細な説明
3 人または 6 人の患者からなる初期患者コホートの登録は、従来の「3 + 3」用量漸増スキームに従います (以下の表を参照)。 患者は、用量レベル（DL）1から開始してパルボシクリブ、セツキシマブ、およびIMRTで治療されます。最初のコホートの安全性と忍容性に応じて、その後の患者コホートが登録されます。 用量レベル 1 で治療された患者の 33% 未満が、治療終了 (56 日) までに DLT (以下の定義を参照) を経験した場合、3 人の患者からなる次のコホートが登録され、用量レベル 2 で治療されます。線量レベル 1 で観察された場合、患者は線量レベル -1 まで加算されます。 MTD は、患者の 1/6 以下が DLT を有する最大用量レベルとして定義されます。
MTD または RP2D では、忍容性、相関エンドポイント、および予備的有効性の最終的な評価を可能にするために、最大 15 人の局所進行切除不能な p16 陰性 SCCHN 患者を集めます。 残存疾患を評価するために、最後の放射線照射から 3 か月後に CT/PET スキャンが実行されます。 残存疾患のある患者は、標準治療に従って救済手術が考慮されます。
- IMRTは、5日間オン/2日間オフで、合計線量70Gyで33〜35回の分割で投与されます。
- セツキシマブは、放射線照射開始の7日前（-7日目）に400 mg/m2 IV投与され、その後7週間毎週250 mg/m2 IV投与されます。
- パルボシクリブは、IMRT中（1～21日目および29～49日目）、3週間連続および1週間連続で毎日経口投与されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Bangkok、タイ、10400
- Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 局所的に進行した組織学または細胞学により、口腔、中咽頭、喉頭、および下咽頭の扁平上皮癌が証明されました。
- 根治的治療としてセツキシマブとIMRTの併用が考慮される局所進行性SCCCH患者。
- 年齢 18 歳以上。
- HPV 状態およびその他の関心のあるバイオマーカーを決定するために利用可能な組織。
- ECOG ステータス ≤ 1。
適切な骨髄、肝臓、腎臓の機能は次のように定義されます。
- 血小板数 ≥150 x 109/L、絶対好中球数 (ANC) ≥1.5 x 109/L、Hgb ≥9 gm/dL
- ALT および AST ≤ 1.5 正常上限 (ULN)。血清総ビリルビン ≤ ULN
- 血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN、または計算または測定されたクレアチニン クリアランス (Cockcroft-Gault 式による) ≥ 50 mL/min
- マグネシウム ≧ 正常下限値
- 妊娠の可能性のある女性は、治験薬の投与開始前7日以内に妊娠検査が陰性でなければなりません。
- 妊娠の可能性のある男性および女性の被験者は、研究期間中および最後の治験薬投与後6か月間、二重障壁の避妊手段、経口避妊薬、または性交の回避を行うことに同意しなければなりません。
- 被験者または法定代理人は、研究関連の手続きを受ける前に、この研究の研究的性質を理解し、独立倫理委員会/治験審査委員会が承認した書面によるインフォームドコンセントフォームに署名する必要があります。
除外基準:
以下の除外基準のいずれかを満たす潜在的な被験者は、この研究に登録する資格がありません。
- 遠隔転移のあるSCCHN患者。
- -治験治療初日の4週間未満の大手術、または2週間未満の軽度の手術。
- 過去にがん治療のための化学療法および頭頸部への放射線治療を受けた患者。
- 過去にCDK4/6阻害剤またはセツキシマブによる治療を受けた患者。
- IHCによりp16が発現されたSCCHN（拡大コホートのみ）。
活動性心疾患は次のように説明されます。
- 多重格子収集 (MUGA) スキャンまたは心エコー図 (ECHO) による左心室駆出率 (LVEF) < 50%。
- スクリーニング心電図で QTc > 480 ミリ秒 (QTcF 式を使用)。
- 先天性QT延長症候群
- -治験治療初日前の過去6か月以内に心筋梗塞または活動性の制御不能な狭心症を患っている
- 良性心室性期外収縮（PVC）および心房性期外収縮（PAC）を除く、制御されていない重大な不整脈。
- 症候性心膜炎
- 心筋症の病歴
- 病気前のベースライン体重から10％を超える体重減少。
- 進行中の臨床的に重篤な感染症またはその他の制御されていない重篤な病状。
- 研究者の意見によると、患者の研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性がある薬物乱用、医学的、心理的または社会的状態。
- 無傷のパルボシクリブ錠を飲み込むことができない。
- パルボシクリブの吸収を著しく変化させる可能性がある胃腸（GI）機能の障害またはGI疾患。
- 既知のHBV、HCV、および/またはHIV感染。
- アイソザイムCYP3Aの強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬剤で現在治療を受けている患者で、治験薬の開始前に治療を中止したり、別の薬剤に切り替えたりすることはできません。
- -治験薬の開始前7日以内に漢方薬および特定の果物を摂取した患者。 漢方薬には、セントジョーンズワート、カバ、エフェドラ（馬黄）、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参などが含まれますが、これらに限定されません。 果物には、CYP3A 阻害剤であるセビリア オレンジ、グレープ フルーツ、ザボン、またはエキゾチックな柑橘類が含まれます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：パルボシクリブ-セツキシマブ-IMRT
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用量レベル -1: 100 mg を 3 週間隔で経口投与し、IMRT の間は 1 週間投与する (1 ～ 21 日目および 29 ～ 49 日目)。
他の名前：
用量レベル 1: 3 週間連続および IMRT 中の 1 週間 (1 ～ 21 日目および 29 ～ 49 日目)、毎日経口あたり 75 mg。
他の名前：
用量レベル 2: 1 日 1 回経口あたり 100 mg を 3 週間継続および IMRT 中の 1 週間 (1 ～ 21 日目および 29 ～ 49 日目)。
他の名前：
用量レベル 3: 1 日あたり 125 mg を経口で、3 週間継続および IMRT 中の 1 週間 (1 ～ 21 日目および 29 ～ 49 日目)。
他の名前：
すべての用量レベル：放射線開始の7日前（-7日目）に400 mg/m2 IV、その後7週間毎週250 mg/m2 IV。
他の名前：
5 日間オン/2 日間オフ、合計線量は 70 Gy、33 ～ 35 分割。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性 (DLT) および推奨される第 II 相用量 (RP2D) の決定
時間枠：ベースラインから放射線治療終了まで（最長8週間）
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用量制限毒性を説明し、局所進行性SCCHNに対するパルボシクリブ、セツキシマブ、IMRTの併用の推奨第I相用量（RP2D）を特定する。 推奨第 II 相用量 (RP2D) は、最大耐量 (MTD) または MTD に達しない場合の最高用量レベルです。 毒性は、NCI 有害事象共通毒性基準 (CTCAE) バージョン 4.0 を使用して評価されます。 DLT は、パルボシクリブおよびその併用療法に関連する以下の毒性のいずれかが治療期間から 8 週間以内に発生した場合と定義されます。 |
ベースラインから放射線治療終了まで（最長8週間）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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組み合わせの予備的な有効性を評価する
時間枠：ベースラインから放射線治療終了後3ヵ月（最長5ヵ月）まで
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RECIST 基準バージョン 1.1 による客観的奏効率 (ORR) および治療完了後 3 か月後の PET/CT スキャン反応を使用して、この併用の予備的な有効性を評価します。
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ベースラインから放射線治療終了後3ヵ月（最長5ヵ月）まで
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パルボシクリブ、セツキシマブ、IMRT の組み合わせの安全性プロファイルを評価する
時間枠：ベースラインから放射線治療終了後 1 年（最長 14 か月）まで
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急性および慢性毒性を含むすべての毒性は、CTCAE V.4 によって評価されます。
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ベースラインから放射線治療終了後 1 年（最長 14 か月）まで
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Rb の状態に応じて組み合わせの抗腫瘍活性を評価する
時間枠：ベースラインから放射線治療終了後3ヵ月（最長5ヵ月）まで
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RECIST 基準バージョン 1.1 による客観的奏効率 (ORR) および治療完了後 3 か月後の PET/CT スキャン反応を使用して、この併用の予備的な有効性を評価します。
Rb ステータスは ORR と相関します。
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ベースラインから放射線治療終了後3ヵ月（最長5ヵ月）まで
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Nuttapong Ngamphaiboon, MD、Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- RA2016001
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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