Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Палбоциклиб с цетуксимабом и IMRT при местнораспространенном плоскоклеточном раке

13 марта 2024 г. обновлено: Mahidol University

Исследование фазы I/II повышения дозы ингибитора CDK4/6, палбоциклиба в комбинации с цетуксимабом и лучевой терапией с модулированной интенсивностью (IMRT) при местнораспространенном плоскоклеточном раке головы и шеи

Циклин-D-киназа 4 (CDK4) является ключевым регулятором перехода G1-S в клеточном цикле. Изменения пути CDK4-циклин D-ретинобластомы (Rb) могут приводить к канцерогенезу при многих видах рака. Описано несколько механизмов: (i) амплификация или сверхэкспрессия циклина D1, (ii) амплификация CDK4, (iii) активирующая мутация CDK4 и (iv) потеря ингибитора CDK4, p16 (CDKN2A). Вирус папилломы человека (ВПЧ) играет важную роль в канцерогенезе плоскоклеточного рака головы и шеи (SCCHN). Он вызывает множество изменений в CDK4-циклин D-Rb и апоптотических путях, таких как активация p16, потеря функций Rb и p53. Совершенно очевидно, что новая терапия для ВПЧ-негативного SCCHN является неудовлетворенной медицинской потребностью.

Палбоциклиб (PD 0332991) является перорально активным, высокоселективным ингибитором CDK4/6 со способностью блокировать фосфорилирование Rb в низком наномолярном диапазоне. Наиболее продвинутые разработки находятся в лечении метастатического рака молочной железы. Кроме того, палбоциклиб проявлял свойство радиосенсибилизации. Поскольку комбинация цетуксимаба и лучевой терапии улучшила ВБП и общую выживаемость (ОВ) при местнораспространенном SCCHN по сравнению с только лучевой терапией, это дает веские основания для оценки комбинации палбоциклиба, цетуксимаба и лучевой терапии при местнораспространенной SCCHN. Поскольку многие генетические изменения при SCCHN в значительной степени затрагивают путь CDK4-циклин D-Rb, будут изучены прогностические биомаркеры палбоциклиба в этой комбинации.

Таким образом, исследователи предлагают нерандомизированное исследование фазы I с повышением дозы, предназначенное для определения максимально переносимой дозы (MTD) и токсичности палбоциклиба, цетуксимаба и IMRT для местнораспространенного SCCHN.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Зачисление начальной группы пациентов из 3 или 6 пациентов будет осуществляться по традиционной схеме повышения дозы «3 + 3» (см. таблицу ниже). Пациентов будут лечить палбоциклибом, цетуксимабом и IMRT, начиная с Уровня дозы (DL) 1. Последующие когорты пациентов будут включены в список в зависимости от безопасности и переносимости исходной когорты. Если менее 33% пациентов, получавших лечение на уровне дозы 1, испытают ТЛТ (см. определение ниже) к концу лечения (56 дней), тогда будет включена следующая группа из 3 пациентов, которые будут получать лечение на уровне дозы 2. Если 2 связанных с лечением ТЛТ наблюдается на уровне дозы 1, пациенты будут начисляться на уровень дозы -1. MTD определяется как максимальный уровень дозы, при котором ≤1/6 пациентов имеют DLT.

На MTD или RP2D мы будем набирать до 15 местнораспространенных нерезектабельных p16-отрицательных пациентов с SCCHN, чтобы обеспечить окончательную оценку переносимости, корреляционных конечных точек и предварительной эффективности. КТ/ПЭТ будет проводиться через 3 месяца после последней дозы облучения для оценки остаточной болезни. Пациенты с остаточным заболеванием будут рассмотрены для операции по спасению в соответствии со стандартом лечения.

  • IMRT будет проводиться 5 дней приема/2 дня перерыва с общей дозой 70 Гр за 33-35 фракций.
  • Цетуксимаб будет вводиться внутривенно в дозе 400 мг/м2 за 7 дней до (день -7) начала облучения, а затем по 250 мг/м2 внутривенно еженедельно в течение 7 недель.
  • Палбоциклиб будет вводиться перорально ежедневно в течение 3 недель и 1 недели во время IMRT (день 1-21 и день 29-49).

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

27

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Таиланд
      • Bangkok, Таиланд, 10400
        • Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Местно-распространенный гистологически или цитологически подтвержденный плоскоклеточный рак полости рта, ротоглотки, гортани и гортаноглотки.
  2. Пациенты с местнораспространенным SCCCH, которым будет рассматриваться одновременное лечение цетуксимабом и IMRT в качестве окончательного лечения.
  3. Возраст ≥ 18 лет.
  4. Доступная ткань для определения статуса ВПЧ и других представляющих интерес биомаркеров.
  5. Статус ECOG ≤ 1.

  6. Адекватные функции костного мозга, печени и почек, определяемые как:

    • Количество тромбоцитов ≥150 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 x 109/л, Hgb ≥9 г/дл
    • АЛТ и АСТ ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН); общий билирубин сыворотки ≤ ВГН
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный или измеренный клиренс креатинина (по уравнению Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин
    • Магний ≥ нижней границы нормы
  7. Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата.
  8. Субъекты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование мер двойной барьерной контрацепции, оральной контрацепции или воздержание от половых контактов во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
  9. Субъект или законный представитель должны понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

Потенциальные субъекты, которые соответствуют ЛЮБЫМ из следующих критериев исключения, не имеют права на участие в этом исследовании:

  1. Пациенты с SCCHN с отдаленными метастазами.
  2. Обширная операция < 4 недель или малая операция < 2 недель до первого дня исследуемого лечения.
  3. Пациенты с предшествующей химиотерапией для лечения рака и лучевой терапией в области головы и шеи.
  4. Пациенты, которые ранее лечились любыми ингибиторами CDK4/6 или цетуксимабом.
  5. SCCHN с экспрессированным p16 с помощью IHC (только в расширенной когорте).

  6. Активное заболевание сердца описывается как:

    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественной решеткой (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
    • QTc > 480 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTcF).
    • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
    • Инфаркт миокарда или активная неконтролируемая стенокардия в течение последних 6 месяцев до первого дня исследуемого лечения
    • Неконтролируемые значительные сердечные аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков (PVC) и экстрасистолии предсердий (PAC).
    • Симптоматический перикардит
    • История кардиомиопатии
  7. Потеря массы тела более чем на 10% от исходной массы тела до болезни.
  8. Активные клинически серьезные инфекции или другие серьезные неконтролируемые медицинские состояния.
  9. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут, по мнению Исследователя, помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
  10. Невозможно проглотить неповрежденную таблетку палбоциклиба.
  11. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию палбоциклиба.
  12. Известная инфекция HBV, HCV и/или ВИЧ.
  13. Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
  14. Пациенты, принимавшие лекарственные травы и определенные фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Фрукты включают ингибиторы CYP3A: севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Палбоциклиб-Цетуксимаб-IMRT
  • IMRT будет проводиться 5 дней приема/2 дня перерыва с общей дозой 70 Гр за 33-35 фракций.
  • Цетуксимаб будет вводиться внутривенно в дозе 400 мг/м2 за 7 дней до (день -7) начала облучения, а затем по 250 мг/м2 внутривенно еженедельно в течение 7 недель.
  • Палбоциклиб будет вводиться перорально ежедневно в течение 3 недель и 1 недели во время IMRT (день 1-21 и день 29-49) на 3 уровнях доз и MTD.
Лекарство: Палбоциклиб
Уровень дозы -1: 100 мг перорально через день в течение 3 недель и 1 недели во время IMRT (день 1-21 и день 29-49).
Другие имена:
  • ПД-0332991
Лекарство: Палбоциклиб
Уровень дозы 1: 75 мг перорально ежедневно в течение 3 недель и 1 недели во время IMRT (день 1–21 и день 29–49).
Другие имена:
  • ПД-0332991
Лекарство: Палбоциклиб
Уровень дозы 2: 100 мг перорально ежедневно в течение 3 недель и 1 недели во время IMRT (день 1–21 и день 29–49).
Другие имена:
  • ПД-0332991
Лекарство: Палбоциклиб
Уровень дозы 3: 125 мг перорально ежедневно в течение 3 недель и 1 недели во время IMRT (день 1-21 и день 29-49).
Другие имена:
  • ПД-0332991
Лекарство: Цетуксимаб
Все уровни доз: 400 мг/м2 внутривенно за 7 дней до (день -7) начала облучения, а затем 250 мг/м2 внутривенно еженедельно в течение 7 недель.
Другие имена:
  • Эрбитукс
Радиация: Лучевая терапия с модулированной интенсивностью
5 дней приема/2 дня перерыва с суммарной дозой 70 Гр за 33-35 фракций.
Другие имена:
  • IMRT

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Определение дозолимитирующей токсичности (DLT) и рекомендуемой дозы фазы II (RP2D)
Временное ограничение: От исходного уровня до завершения лучевой терапии (до 8 недель)

Описать ограничивающую дозу токсичность и определить рекомендуемую дозу фазы I (RP2D) комбинации палбоциклиба, цетуксимаба и IMRT для местнораспространенного SCCHN.

Рекомендуемая доза фазы II (RP2D) представляет собой максимально переносимую дозу (MTD) или самый высокий уровень дозы, когда MTD не достигнута.

Токсичность будет оцениваться с использованием общих критериев токсичности NCI для нежелательных явлений (CTCAE), версия 4.0. DLT определяется возникновением любого из следующих видов токсичности, связанных с палбоциклибом и комбинацией, в течение 8 недель лечения.
От исходного уровня до завершения лучевой терапии (до 8 недель)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценить предварительную эффективность комбинации
Временное ограничение: От исходного уровня до 3 месяцев после завершения лучевой терапии (до 5 месяцев)
Частота объективного ответа (ЧОО) по критериям RECIST версии 1.1 и ответ на сканирование ПЭТ/КТ через 3 месяца после завершения лечения будут использоваться для предварительной оценки эффективности этой комбинации.
От исходного уровня до 3 месяцев после завершения лучевой терапии (до 5 месяцев)
Оценить профиль безопасности комбинации палбоциклиба, цетуксимаба и IMRT
Временное ограничение: От исходного уровня до 1 года после завершения лучевой терапии (до 14 месяцев)
Все виды токсичности, включая острую и хроническую токсичность, будут оцениваться в соответствии с CTCAE V.4.
От исходного уровня до 1 года после завершения лучевой терапии (до 14 месяцев)
Оценить противоопухолевую активность комбинации в зависимости от Rb-статуса.
Временное ограничение: От исходного уровня до 3 месяцев после завершения лучевой терапии (до 5 месяцев)
Частота объективного ответа (ЧОО) по критериям RECIST версии 1.1 и ответ на сканирование ПЭТ/КТ через 3 месяца после завершения лечения будут использоваться для предварительной оценки эффективности этой комбинации. Статус Rb будет коррелировать с ORR.
От исходного уровня до 3 месяцев после завершения лучевой терапии (до 5 месяцев)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Mahidol University

Следователи

  • Главный следователь: Nuttapong Ngamphaiboon, MD, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

19 июля 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

11 марта 2024 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 декабря 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 ноября 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

15 января 2017 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

18 января 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

15 марта 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

13 марта 2024 г.

Последняя проверка

1 марта 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • RA2016001

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Да

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Палбоциклиб

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Sri Lanka

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться