Bemcentinib (BGB324) in combinazione con pembrolizumab in pazienti con NSCLC avanzato

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato firmato.
2. Donne di sesso maschile e non gravide di età pari o superiore a 18 anni al momento della fornitura del consenso informato.
3. Adenocarcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC) documentato istopatologicamente o citologicamente. Nota: sono ammissibili i partecipanti con un'istologia mista che include un'area significativa di istologia dell'adenocarcinoma.
4. Solo coorte A: progressione della malattia durante o dopo una precedente chemioterapia contenente platino. Nota: i partecipanti con mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o riarrangiamenti genomici del recettore del linfoma anaplastico tirosina chinasi (ALK) devono avere una progressione della malattia documentata su almeno una terapia autorizzata per queste indicazioni e potrebbero non aver ricevuto chemioterapia contenente platino.

5. Solo coorte B:

   1. Ha ricevuto un massimo di una linea precedente di una terapia anti-PD-(L)1 (monoterapia).
   2. Deve aver avuto il controllo della malattia (SD, PR o CR) per almeno 6 mesi con il trattamento più recente contenente almeno 2 dosi di terapia anti-PD-(L)1.
   3. Ha una progressione della malattia quando si accede allo screening e questo deve avvenire entro 12 settimane dall'ultima dose del trattamento più recente contenente una terapia anti-PD-(L)1. La progressione avrebbe dovuto essere confermata in uno dei seguenti modi: (i) aver completato due valutazioni della scansione a distanza di almeno 4 settimane, entrambe mostrando progressione secondo RECIST 1.1 o (ii) aver completato una valutazione della scansione che mostrava la progressione della malattia secondo gli standard utilizzato per la terapia precedente in combinazione con una rapida progressione della malattia/progressione clinica.

6. Coorte C: Solo

   1. Ha ricevuto un massimo di una linea precedente di una terapia anti-PD-(L)1 in combinazione con una chemioterapia contenente platino.
   2. Deve aver avuto il controllo della malattia contenente almeno 2 dosi di terapia anti-PD-(L)1. Il controllo delle malattie è definito come; (i) malattia stabile (DS) per almeno 12 settimane (data della prima progressione in terapia anti-PD-(L)1) oppure (ii). Risposta parziale confermata o risposta completa (PR/CR): la scansione di conferma deve essere eseguita >4 settimane dalla scansione iniziale -(L)1 terapia) e questo deve avvenire entro 12 settimane dall'ultima dose di trattamento contenente una terapia anti-PD-(L)1. La progressione avrebbe dovuto essere confermata in uno dei seguenti modi: (i) aver completato due valutazioni di scansione a distanza di almeno 4 settimane, entrambe mostrando progressione secondo RECIST 1.12 o (ii) aver completato una valutazione di scansione che mostrava la progressione della malattia secondo gli standard utilizzato per la terapia precedente in combinazione con una rapida progressione della malattia/progressione clinica.
7. Malattia misurabile come definita da RECIST 1.1 su tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e come determinato dal team di studio del sito. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
8. Fornitura di tessuto tumorale adatto per l'analisi dell'espressione della chinasi Axl e dell'espressione di PD-L1. Il tessuto tumorale idoneo deve essere costituito da un minimo di campione di tessuto tumorale (fresco) di nuova acquisizione (come un blocco incorporato in paraffina fissata in formalina [FFPE]), insieme a ulteriore tessuto tumorale di nuova acquisizione (ad es. ulteriore blocco FFPE) o un campione di tessuto tumorale archiviato (come ulteriore blocco FFPE o altri 10 vetrini non colorati). Vedere la sezione 5.3.13 per ulteriori dettagli.
9. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
10. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

11. Adeguata funzionalità degli organi confermata allo Screening entro 10 giorni dall'inizio del trattamento - come evidenziato da:

    1. Conta piastrinica ≥100.000 /mm3;
    2. Emoglobina ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);
    3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1.500/mm3;
    4. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ≤5 volte l'ULN per i partecipanti con metastasi epatiche;
    5. Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte l'ULN o bilirubina diretta <=ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 ULN.
    6. Creatinina ≤1,5 ​​volte l'ULN o clearance della creatinina calcolata 60 ml/min (secondo la formula di Cockcroft Gault);
    7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​volte l'ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​volte l'ULN. Nota: se i partecipanti stanno ricevendo una terapia anticoagulante, il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti;
12. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

13. i partecipanti (sia maschi che femmine) con potenziale riproduttivo devono essere disposti a praticare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale dei partecipanti. Le partecipanti di sesso femminile sono considerate NON potenzialmente fertili se hanno una storia di sterilità chirurgica o evidenza di stato post-menopausa definito come uno dei seguenti:

    1. ≥45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per più di 1 anno;
    2. Amenorrea da >2 anni senza isterectomia e ovariectomia e valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale alla valutazione di screening;
    3. Post isterectomia, ovariectomia o legatura delle tube. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva.
14. Avere una risoluzione degli effetti tossici della chemioterapia precedente più recente al grado 1 o inferiore (eccetto alopecia). Se i partecipanti hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore o una radioterapia > 30 Gy, devono essersi ripresi dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento.

Criteri di esclusione:

1. Presenta una malattia idonea alla terapia locale somministrata con intento curativo.
2. - Ha ricevuto più di 1 linea precedente di chemioterapia per adenocarcinoma polmonare avanzato o metastatico.
3. Coorte A: ha ricevuto una precedente terapia con un agente immunomodulatore; Coorte B: ha ricevuto una precedente chemioterapia da sola o in combinazione con immunoterapia nel contesto metastatico
4. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Nota: le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
5. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Nota: i partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging (utilizzando la modalità identica per ogni valutazione, risonanza magnetica o TAC) per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e eventuali sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova.

6. Storia delle seguenti condizioni cardiache:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di gravità >Grado II secondo la New York Heart Association (NYHA) (Appendice C: definita come sintomatica a livelli di attività inferiori a quelli ordinari).
   2. Evento cardiaco ischemico incluso infarto del miocardio entro 3 mesi prima della prima dose.
   3. Malattia cardiaca incontrollata, inclusa angina instabile, ipertensione incontrollata (es. pressione sistolica sostenuta >160 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg), o necessità di cambiare farmaco a causa della mancanza di controllo della malattia entro 6 settimane prima della fornitura del consenso.
   4. Anamnesi o presenza di bradicardia sostenuta (≤55 BPM), blocco di branca sinistra, pacemaker cardiaco o aritmia ventricolare. Nota: i partecipanti con aritmia sopraventricolare che richiedono cure mediche, ma con una frequenza ventricolare normale sono idonei.
   5. Storia familiare di sindrome del QTc lungo; storia personale di sindrome del QTc lungo o precedente prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci di almeno grado 3 (QTc> 500 ms).
7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra anormale all'ecocardiografia o Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (inferiore al limite inferiore del normale per un partecipante di quell'età presso l'istituto di cura o <45%, a seconda di quale sia inferiore).
8. Trattamento in corso con qualsiasi agente noto per causare torsioni di punta che non può essere interrotto almeno cinque emivite o due settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
9. Screening ECG a 12 derivazioni con un intervallo QTc misurabile secondo la correzione di Fridericia >450 ms.
10. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
11. Ha partecipato a uno studio che coinvolge qualsiasi inibitore del punto di controllo immunitario diverso dagli inibitori del punto di controllo immunitario attualmente approvati per il cancro ai polmoni.
12. Ha ricevuto chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si è ripreso (ad es. ≤Grado 1 al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza. Nota: i partecipanti con alopecia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio. Se i partecipanti hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
13. Ha ricevuto un anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio o chi non si è ripreso (ad es. ≤Grado 1 o basale) da eventi avversi (AE) dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
14. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e mancato recupero adeguato dalla tossicità e/o dalle complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: la chirurgia maggiore non include procedure per l'inserimento di cateteri venosi o biopsie.

15. Ha ricevuto trasfusioni di emoderivati ​​(incluse piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi [GM-CSF] o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti che ricevono una dose stabile di fattori di crescita con un valore di emoglobina che soddisfa il criterio di inclusione 9b possono essere inclusi.

    Nota: i partecipanti che ricevono una dose stabile di fattori di crescita con un valore di emoglobina che soddisfa il criterio di inclusione 9b possono essere inclusi.

16. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

    Nota: l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo Sponsor.

17. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Nota: terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
18. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
19. Ha un'infezione attiva nota con l'epatite B (ad esempio, HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato il virus dell'epatite C (HCV) Acido ribonucleico (RNA) [qualitativo]). Nota: i) I partecipanti con una storia di infezione da epatite B sono idonei a condizione che siano negativi all'antigene di superficie dell'epatite B ii) I partecipanti con una storia di infezione da epatite C sono idonei a condizione che non abbiano evidenza di RNA dell'epatite C utilizzando una reazione a catena della polimerasi quantitativa ( qPCR) almeno 6 mesi dopo aver completato il trattamento per l'infezione da epatite.
20. - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato. Nota: sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi.
21. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
22. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale.
23. Incapacità di deglutire o tollerare farmaci per via orale.
24. Malattia gastrointestinale esistente che influenza l'assorbimento del farmaco come la celiachia o il morbo di Crohn, o precedente resezione intestinale considerata clinicamente significativa o che potrebbe interferire con l'assorbimento.
25. Intolleranza al lattosio nota.
26. Richiede antagonisti della vitamina K. Nota: possono essere inclusi i partecipanti che ricevono basse dosi prescritte per mantenere la pervietà dei dispositivi di accesso venoso. Nota: gli antagonisti del fattore Xa sono consentiti.
27. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti: inibitori del recettore 2 dell'istamina, inibitori della pompa protonica o antiacidi entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
28. Trattamento con qualsiasi farmaco metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 e con indice terapeutico ristretto.
29. Ipersensibilità nota (>=Grado 3) a bemcentinib, pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
30. Qualsiasi evidenza di condizioni sistemiche gravi o incontrollate (ad es. grave compromissione epatica) o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate, o in corso.
31. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica (a parte le infezioni cutanee).
32. Ha ricevuto radiazioni al polmone di> 30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose.
33. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione dei partecipanti per l'intera durata della sperimentazione o significa che non è nel migliore interesse dei partecipanti partecipare, secondo il parere dell'investigatore
34. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dallo Screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
35. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
36. Solo coorte B: ha una mutazione EGFR o un riarrangiamento genomico ALK.