Бемцентиниб (BGB324) в комбинации с пембролизумабом у пациентов с распространенным НМРЛ

Критерии включения:

1. Предоставление подписанного информированного согласия.
2. Мужчины и небеременные женщины в возрасте 18 лет и старше на момент предоставления информированного согласия.
3. Гистопатологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома IV стадии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Примечание: участники со смешанной гистологией, включая значительную область гистологии аденокарциномы, имеют право.
4. Только когорта А: заболевание прогрессирует во время или после предшествующей платиносодержащей химиотерапии. Примечание: участники с мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или геномными перестройками тирозинкиназы рецептора анапластической лимфомы (ALK) должны иметь документально подтвержденное прогрессирование заболевания по крайней мере на одном лицензированном лечении по этим показаниям и, возможно, не получали химиотерапию, содержащую платину.

5. Только когорта B:

   1. Получил максимум одну предшествующую линию терапии анти-PD-(L)1 (монотерапия).
   2. Должен быть контроль заболевания (SD, PR или CR) в течение не менее 6 месяцев при последнем лечении, содержащем не менее 2 доз анти-PD-(L)1-терапии.
   3. Имеет прогрессирование заболевания на момент начала скрининга, и это должно быть в течение 12 недель после последней дозы самого последнего лечения, содержащего терапию анти-PD-(L)1. Прогрессирование должно быть подтверждено одним из следующих способов: (i) после двух сканирований, выполненных с интервалом не менее 4 недель, оба из которых показывают прогрессирование в соответствии с RECIST 1.1, или (ii) после одного завершенного сканирования, показывающего прогрессирование заболевания в соответствии со стандартами. используется для предшествующей терапии в сочетании с быстрым прогрессированием заболевания/клиническим прогрессированием.

6. Когорта C: Только

   1. Получил не более одной предшествующей линии анти-PD-(L)1-терапии в сочетании с платиносодержащей химиотерапией.
   2. Должен иметь контроль заболевания, содержащий не менее 2 доз анти-PD-(L)1-терапии. Борьба с болезнью определяется как; (i) Стабильное заболевание (SD) в течение не менее 12 недель (дата первого прогрессирования на терапии анти-PD-(L)1) или (ii). Подтвержденный частичный ответ или полный ответ (PR/CR) – подтверждающее сканирование должно быть выполнено в течение >4 недель после первоначального сканирования c) Имеет прогрессирование заболевания на момент начала скрининга (первая дата прогрессирования заболевания принимается за дату окончания ответа на предыдущую анти-PD -(L)1 терапии), и это должно быть в течение 12 недель после последней дозы лечения, содержащего анти-PD-(L)1 терапии. Прогрессирование должно быть подтверждено одним из следующих способов: (i) после проведения двух сканирований с интервалом не менее 4 недель, оба из которых показывают прогрессирование в соответствии с RECIST 1.12, или (ii) после выполнения одного сканирования, показывающего прогрессирование заболевания в соответствии со стандартами. используется для предшествующей терапии в сочетании с быстрым прогрессированием заболевания/клиническим прогрессированием.
7. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 на компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и в соответствии с определением исследовательской группы на месте. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
8. Предоставление подходящей опухолевой ткани для анализа экспрессии киназы Axl и экспрессии PD-L1. Подходящая опухолевая ткань должна состоять как минимум из недавно полученного (свежего) образца опухолевой ткани (в виде блока, фиксированного формалином и залитого парафином [FFPE]), вместе с любой другой вновь приобретенной опухолевой тканью (т. дополнительный блок FFPE) или архивный образец опухолевой ткани (в качестве дополнительного блока FFPE или еще 10 неокрашенных предметных стекол). Дополнительные сведения см. в разделе 5.3.13.
9. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
10. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.

11. Адекватная функция органов, подтвержденная при скрининге в течение 10 дней после начала лечения, подтверждается:

    1. Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3;
    2. Гемоглобин ≥9,0 г/дл (≥5,6 ммоль/л);
    3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >1500/мм3;
    4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или ≤5 раз выше ВГН для участников с метастазами в печень;
    5. Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше ВГН или прямой билирубин <=ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 ВГН.
    6. креатинин ≤1,5 ​​раза выше ВГН или расчетный клиренс креатинина 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта);
    7. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​раза выше ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​раза выше ВГН. Примечание. Если участники получают антикоагулянтную терапию, то ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) должны находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов;
12. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

13. участники (как мужчины, так и женщины) репродуктивного возраста должны быть готовы практиковать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни участников. Женщины-участницы считаются НЕ способными к деторождению, если у них в анамнезе хирургическое бесплодие или признаки постменопаузального статуса, определяемые как любое из следующего:

    1. возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 1 года;
    2. Аменорея более 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии и значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке;
    3. После гистерэктомии, овариэктомии или перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями фактической процедуры.
14. Иметь разрешение токсического эффекта (ов) самой последней предшествующей химиотерапии до степени 1 или ниже (за исключением алопеции). Если участники перенесли серьезную операцию или лучевую терапию > 30 Гр, они должны были оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.

Критерий исключения:

1. Имеет заболевание, подходящее для местной терапии, проводимой с лечебной целью.
2. Получил более 1 предшествующей линии химиотерапии по поводу распространенной или метастатической аденокарциномы легкого.
3. Когорта A: ранее получавшие терапию иммуномодулирующим средством; Когорта B: ранее получавшие химиотерапию отдельно или в сочетании с иммунотерапией в условиях метастазирования.
4. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Примечание. Исключениями являются базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально излечивающему лечению, или рак шейки матки in situ.
5. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Примечание: участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации (с использованием одинакового метода для каждой оценки, либо МРТ, либо КТ) в течение как минимум 4 недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), у них нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг, и они не принимают стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения.

6. История следующих сердечных заболеваний:

   1. Застойная сердечная недостаточность > II степени тяжести по данным Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (Приложение C: определяется как симптоматическая при уровне активности ниже обычного).
   2. Ишемическое сердечное событие, включая инфаркт миокарда, в течение 3 месяцев до первой дозы.
   3. Неконтролируемое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, неконтролируемую артериальную гипертензию (т. устойчивое систолическое АД > 160 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст.), или необходимость смены препарата из-за отсутствия контроля над заболеванием в течение 6 недель до предоставления согласия.
   4. История или наличие устойчивой брадикардии (≤55 ударов в минуту), блокады левой ножки пучка Гиса, кардиостимулятора или желудочковой аритмии. Примечание: участники с суправентрикулярной аритмией, требующей лечения, но с нормальной частотой желудочков, имеют право на участие.
   5. Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QTc; личная история синдрома удлиненного интервала QTc или предшествующего удлинения интервала QTc, вызванного лекарственными препаратами, по крайней мере, 3 степени (QTc> 500 мс).
7. Аномальная фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиографии или многоканального сканирования (MUGA) (ниже нижнего предела нормы для участников этого возраста в лечебном учреждении или <45%, в зависимости от того, что ниже).
8. Текущее лечение любым агентом, который, как известно, вызывает пируэтную желудочковую тахикардию, которую нельзя прекратить по крайней мере за пять периодов полувыведения или за две недели до первой дозы исследуемого препарата.
9. Скрининговая ЭКГ в 12 отведениях с измеримым интервалом QTc в соответствии с поправкой Фридериции >450 мс.
10. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы исследуемого лечения.
11. Участвовал в исследовании с участием любого ингибитора иммунных контрольных точек, кроме одобренных в настоящее время ингибиторов иммунных контрольных точек для лечения рака легких.
12. Получал химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или не выздоровел (т. ≤Степень 1 на исходном уровне) из-за НЯ, вызванных ранее введенным агентом. Примечание. Исключением из этого критерия являются участники с алопецией ≤ степени 2. Если участники перенесли серьезную операцию, они должны были адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
13. Получил противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или не выздоровел (т. ≤Степень 1 или исходный уровень) из-за нежелательных явлений (НЯ) из-за препаратов, введенных более чем за 4 недели до этого.
14. Серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала исследуемого лечения и невозможность адекватного восстановления после токсичности и/или осложнений от вмешательства до первой дозы исследуемого лечения. Примечание. К обширным хирургическим вмешательствам не относятся процедуры по установке венозных катетеров или биопсии.

15. Переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор [G-CSF], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [GM-CSF] или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Могут быть включены участники, получающие стабильную дозу факторов роста со значением гемоглобина, соответствующим критерию включения 9b.

    Примечание. Могут быть включены участники, получающие стабильную дозу факторов роста со значением гемоглобина, соответствующим критерию включения 9b.

16. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

    Примечание. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со Спонсором.

17. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Примечание: Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
18. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
19. Имеет известную активную инфекцию гепатитом В (например, реактивный HBsAg) или гепатитом С (например, обнаружен вирус гепатита С (ВГС) с рибонуклеиновой кислотой (РНК) [качественный]). Примечание: i) Участники с инфекцией гепатита В в анамнезе имеют право на участие при условии, что они не имеют поверхностного антигена гепатита В. qPCR) по крайней мере через 6 месяцев после завершения лечения инфекции гепатита.
20. Получил живую вакцину против вируса в течение 30 дней после запланированного начала лечения. Примечание. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
21. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
22. В анамнезе интерстициальное заболевание легких.
23. Неспособность глотать или переносить пероральные лекарства.
24. Существующие желудочно-кишечные заболевания, влияющие на всасывание лекарств, такие как глютеновая болезнь или болезнь Крона, или предшествующая резекция кишечника, которая считается клинически значимой или может препятствовать всасыванию.
25. Известная непереносимость лактозы.
26. Требуются антагонисты витамина К. Примечание. Могут быть включены участники, получающие низкие дозы, прописанные для поддержания проходимости устройств венозного доступа. Примечание. Антагонисты фактора Ха разрешены.
27. Лечение любым из следующих препаратов: ингибиторы гистаминового рецептора 2, ингибиторы протонной помпы или антациды в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.
28. Лечение любыми препаратами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 и имеют узкий терапевтический индекс.
29. Известная гиперчувствительность (>=3 степени) к бемцентинибу, пембролизумабу или любому из их вспомогательных веществ.
30. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных состояний (например, тяжелая печеночная недостаточность) или текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания, или продолжающиеся.
31. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии (кроме кожных инфекций).
32. Получил облучение легких >30 Гр в течение 6 месяцев после первой дозы.
33. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участников в течение всего периода исследования или означают, что участие участников не в их интересах. участие, по мнению следователя
34. Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скрининга и заканчивая 120 днями после последней дозы исследуемого препарата.
35. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
36. Только когорта B: имеет мутацию EGFR или геномную перестройку ALK.