Bemcentinib (BGB324) en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints d'un CPNPC avancé

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé signé.
2. Hommes et femmes non enceintes âgés de 18 ans ou plus au moment de la fourniture du consentement éclairé.
3. Adénocarcinome de stade IV documenté par histopathologie ou cytologie cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Remarque : les participants présentant une histologie mixte comprenant une zone importante d'histologie d'adénocarcinome sont éligibles.
4. Cohorte A uniquement : A une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie antérieure contenant du platine. Remarque : les participants présentant des mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou des réarrangements génomiques du récepteur tyrosine kinase du lymphome anaplasique (ALK) doivent avoir documenté la progression de la maladie sur au moins un traitement autorisé pour ces indications et peuvent ne pas avoir reçu de chimiothérapie contenant du platine.

5. Cohorte B uniquement :

   1. A reçu au maximum une ligne antérieure d'un traitement anti-PD-(L)1 (monothérapie).
   2. Doit avoir eu un contrôle de la maladie (SD, PR ou CR) pendant au moins 6 mois sur le traitement le plus récent contenant au moins 2 doses de thérapie anti-PD-(L)1.
   3. A une progression de la maladie lors du dépistage et cela doit être dans les 12 semaines suivant la dernière dose du traitement le plus récent contenant un traitement anti-PD-(L)1. La progression doit avoir été confirmée de l'une des manières suivantes : (i) avoir subi deux évaluations par scanner à au moins 4 semaines d'intervalle, toutes deux montrant une progression selon RECIST 1.1 ou (ii) avoir subi une évaluation par scanner montrant une progression de la maladie conformément aux normes utilisé pour un traitement antérieur combiné à une progression rapide de la maladie/progression clinique.

6. Cohorte C : uniquement

   1. A reçu au maximum une ligne antérieure d'un traitement anti-PD-(L)1 en association avec une chimiothérapie contenant du platine.
   2. Doit avoir eu un contrôle de la maladie contenant au moins 2 doses de thérapie anti-PD-(L)1. Le contrôle des maladies est défini comme; (i) Maladie stable (SD) depuis au moins 12 semaines (date de la première progression sous traitement anti-PD-(L)1) Ou (ii). Réponse partielle ou réponse complète confirmée (RP/RC) - l'examen de confirmation doit être effectué > 4 semaines après l'examen initial -(L)1 thérapie) et cela doit être dans les 12 semaines suivant la dernière dose de traitement contenant une thérapie anti-PD-(L)1. La progression doit avoir été confirmée de l'une des manières suivantes : (i) avoir subi deux évaluations par scanner à au moins 4 semaines d'intervalle, toutes deux montrant une progression selon RECIST 1.12 ou (ii) avoir subi une évaluation par scanner montrant une progression de la maladie conformément aux normes utilisé pour un traitement antérieur combiné à une progression rapide de la maladie/progression clinique.
7. Maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1 sur la tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et telle que déterminée par l'équipe d'étude du site. Les lésions tumorales situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans de telles lésions.
8. Fourniture de tissu tumoral approprié pour l'analyse de l'expression de la kinase Axl et de l'expression de PD-L1. Un tissu tumoral approprié doit être composé d'un minimum d'échantillon de tissu tumoral nouvellement acquis (frais) (sous forme de bloc de formol fixé en paraffine [FFPE]), ainsi que d'autres tissus tumoraux nouvellement acquis (c.-à-d. autre bloc FFPE) ou un échantillon de tissu tumoral d'archive (comme un autre bloc FFPE ou 10 autres lames non colorées). Voir la section 5.3.13 pour plus de détails.
9. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
10. Espérance de vie d'au moins 3 mois.

11. Fonction organique adéquate confirmée lors du dépistage dans les 10 jours suivant le début du traitement - comme en témoigne :

    1. Numération plaquettaire ≥100 000 /mm3 ;
    2. Hémoglobine ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);
    3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm3 ;
    4. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 fois la LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques ;
    5. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN ou bilirubine directe <= LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN.
    6. Créatinine ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine calculée 60 ml/min (selon la formule de Cockcroft Gault) ;
    7. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois la LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 fois la LSN. Remarque : si les participants reçoivent un traitement anticoagulant, le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ;
12. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

13. les participants (hommes et femmes) en âge de procréer doivent être disposés à pratiquer des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel des participants. Les participantes sont considérées comme NON en âge de procréer si elles ont des antécédents de stérilité chirurgicale ou des signes de statut post-ménopausique définis comme l'un des éléments suivants :

    1. ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis plus d'un an ;
    2. Aménorrhée depuis plus de 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et valeur de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation de dépistage ;
    3. Après une hystérectomie, une ovariectomie ou une ligature des trompes. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle.
14. Avoir une résolution des effets toxiques de la chimiothérapie antérieure la plus récente au grade 1 ou moins (sauf l'alopécie). Si les participants ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie > 30 Gy, ils doivent avoir récupéré de la toxicité et/ou des complications de l'intervention.

Critère d'exclusion:

1. A une maladie convenant à une thérapie locale administrée à visée curative.
2. A reçu plus d'une ligne de chimiothérapie pour un adénocarcinome avancé ou métastatique du poumon.
3. Cohorte A : a déjà reçu un traitement avec un agent immunomodulateur ; Cohorte B : A déjà reçu une chimiothérapie seule ou en association avec une immunothérapie dans le cadre métastatique
4. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Remarque : les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
5. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Remarque : les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie (en utilisant la même modalité pour chaque évaluation, soit IRM ou tomodensitométrie) pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base), n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou élargies, et n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.

6. Antécédents des affections cardiaques suivantes :

   1. Insuffisance cardiaque congestive de sévérité > Grade II selon la New York Heart Association (NYHA) (annexe C : définie comme symptomatique à des niveaux d'activité inférieurs à la normale).
   2. Événement cardiaque ischémique, y compris infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la première dose.
   3. Maladie cardiaque non contrôlée, y compris angor instable, hypertension non contrôlée (c.-à-d. TA systolique soutenue > 160 mmHg ou TA diastolique > 90 mmHg), ou besoin de changer de médicament en raison d'un manque de contrôle de la maladie dans les 6 semaines précédant l'obtention du consentement.
   4. Antécédents ou présence de bradycardie soutenue (≤ 55 BPM), de bloc de branche gauche, de stimulateur cardiaque ou d'arythmie ventriculaire. Remarque : les participants avec une arythmie supraventriculaire nécessitant un traitement médical, mais avec une fréquence ventriculaire normale sont éligibles.
   5. Antécédents familiaux de syndrome du QTc long ; antécédents personnels de syndrome de l'intervalle QTc long ou allongement antérieur de l'intervalle QTc induit par des médicaments d'au moins le grade 3 (QTc > 500 ms).
7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale à l'échocardiographie ou à l'acquisition multiple (MUGA) (inférieure à la limite inférieure de la normale pour un participant de cet âge dans l'établissement traitant ou <45 %, selon la valeur la plus basse).
8. Traitement actuel avec tout agent connu pour provoquer des torsades de pointes qui ne peuvent pas être interrompus au moins cinq demi-vies ou deux semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
9. Dépistage ECG 12 dérivations avec un intervalle QTc mesurable selon la correction de Fridericia >450 ms.
10. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
11. A participé à une étude portant sur tout inhibiteur de point de contrôle immunitaire autre que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire actuellement approuvés pour son cancer du poumon.
12. A reçu une chimiothérapie ou une thérapie ciblée par petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 au départ) des EI dus à un agent précédemment administré. Remarque : les participants atteints d'alopécie ≤Grade 2 font exception à ce critère. Si les participants ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
13. A reçu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤Grade 1 ou valeur initiale) d'effets indésirables (EI) dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant.
14. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude et incapacité à récupérer de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : La chirurgie majeure n'inclut pas les procédures d'insertion de cathéters veineux ou de biopsies.

15. A reçu une transfusion de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou l'administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM-CSF] ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 ans semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les participants recevant une dose stable de facteurs de croissance avec une valeur d'hémoglobine qui répond au critère d'inclusion 9b peuvent être inclus.

    Remarque : Les participants recevant une dose stable de facteurs de croissance avec une valeur d'hémoglobine qui répond au critère d'inclusion 9b peuvent être inclus.

16. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

    Remarque : L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec le commanditaire.

17. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Remarque : Thérapie substitutive (par ex. thyroxine, insuline, corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
18. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
19. A une infection active connue par l'hépatite B (par exemple, HBsAg réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C (VHC) L'acide ribonucléique (ARN) [qualitatif] est détecté). Remarque : i) Les participants ayant des antécédents d'infection par l'hépatite B sont éligibles à condition qu'ils soient négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B ii) Les participants ayant des antécédents d'infection par l'hépatite C sont éligibles à condition qu'ils n'aient aucune preuve d'ARN de l'hépatite C en utilisant une réaction en chaîne par polymérase quantitative ( qPCR) au moins 6 mois après la fin du traitement de l'hépatite.
20. A reçu une vaccination contre le virus vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement prévu. Remarque : Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés.
21. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
22. A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
23. Incapacité d'avaler ou de tolérer des médicaments oraux.
24. Maladie gastro-intestinale existante affectant l'absorption du médicament, telle que la maladie cœliaque ou la maladie de Crohn, ou une résection intestinale antérieure considérée comme cliniquement significative ou susceptible d'interférer avec l'absorption.
25. Intolérance connue au lactose.
26. Nécessite des antagonistes de la vitamine K. Remarque : Les participants recevant de faibles doses prescrites pour maintenir la perméabilité des dispositifs d'accès veineux peuvent être inclus. Remarque : les antagonistes du facteur Xa sont autorisés.
27. Traitement avec l'un des éléments suivants : inhibiteurs des récepteurs de l'histamine 2, inhibiteurs de la pompe à protons ou antiacides dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude.
28. Traitement avec tout médicament qui est principalement métabolisé par le CYP3A4 et qui a un index thérapeutique étroit.
29. Hypersensibilité connue (>= Grade 3) au bemcentinib, au pembrolizumab ou à l'un de leurs excipients.
30. Tout signe de conditions systémiques graves ou incontrôlées (par ex. insuffisance hépatique sévère) ou affections respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées, ou en cours.
31. A une infection active nécessitant un traitement systémique (en dehors des infections cutanées).
32. A reçu une radiothérapie pulmonaire > 30 Gy dans les 6 mois suivant la première dose.
33. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation des participants pendant toute la durée de l'essai, ou signifie qu'il n'est pas dans le meilleur intérêt des participants de participer, de l'avis de l'enquêteur
34. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, à partir du dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
35. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
36. Cohorte B uniquement : présente une mutation EGFR ou un réarrangement génomique ALK.