Bemcentinib (BGB324) i kombination med Pembrolizumab hos patienter med avancerad NSCLC

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av undertecknat informerat samtycke.
2. Manliga och icke-gravida kvinnor som är 18 år eller äldre vid tidpunkten för tillhandahållandet av informerat samtycke.
3. Histopatologiskt eller cytologiskt dokumenterad Steg IV adenocarcinom icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Obs: deltagare med en blandad histologi inklusive ett betydande område av adenokarcinomhistologi är berättigade.
4. Endast kohort A: Har sjukdomsprogression på eller efter en tidigare platina-innehållande kemoterapi. Obs: deltagare med mutationer av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) eller genomiska omarrangemang av Anaplastisk lymfomreceptortyrosinkinas (ALK) måste ha dokumenterad sjukdomsprogression på minst en licensierad behandling för dessa indikationer och får inte ha fått platinainnehållande kemoterapi.

5. Endast kohort B:

   1. Har fått maximalt en tidigare linje av en anti-PD-(L)1-terapi (monoterapi).
   2. Måste ha haft sjukdomskontroll (SD, PR eller CR) i minst 6 månader på den senaste behandlingen innehållande minst 2 doser anti-PD-(L)1-terapi.
   3. Har sjukdomsprogression när man går in på screening och detta måste ske inom 12 veckor efter den senaste dosen av den senaste behandlingen som innehåller en anti-PD-(L)1-terapi. Progression bör ha bekräftats på något av följande sätt: (i) Efter att ha haft två skanningsbedömningar genomförda med minst 4 veckors mellanrum, båda visar progression enligt RECIST 1.1 eller (ii) har haft en skanningsbedömning avslutad som visar sjukdomsprogression enligt standarder används för tidigare terapi kombinerat med snabb sjukdomsprogression/klinisk progression.

6. Kohort C: Endast

   1. Har fått maximalt en tidigare rad av en anti-PD-(L)1-behandling i kombination med en platina-innehållande kemoterapi.
   2. Måste ha haft sjukdomsbekämpning innehållande minst 2 doser anti-PD-(L)1-behandling. Sjukdomskontroll definieras som; (i) Stabil sjukdom (SD) i minst 12 veckor (datum för första progression av anti-PD-(L)1-behandling) eller (ii). Bekräftat partiellt svar eller fullständigt svar (PR/CR) - bekräftande skanning måste utföras >4 veckor från den första skanningen c) Har sjukdomsprogression vid inträde i screening (första datum för sjukdomsprogression tas som slutdatum för svar på tidigare anti-PD -(L)1-behandling) och detta måste ske inom 12 veckor efter den sista behandlingen med en anti-PD-(L)1-behandling. Progression bör ha bekräftats på något av följande sätt: (i) Efter att ha fått två skanningsbedömningar genomförda med minst 4 veckors mellanrum, båda visar progression enligt RECIST 1.12 eller (ii) Efter att ha fått en skanningsbedömning avslutad som visar sjukdomsprogression enligt standarder används för tidigare terapi kombinerat med snabb sjukdomsprogression/klinisk progression.
7. Mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST 1.1 på datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som fastställts av platsstudieteamet. Tumörlesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
8. Tillhandahållande av lämplig tumörvävnad för analys av Axl-kinasuttryck och PD-L1-uttryck. Lämplig tumörvävnad måste bestå av ett minimum av nyförvärvat (färskt) tumörvävnadsprov (som ett formalinfixerat paraffininbäddat [FFPE]-block), tillsammans med antingen ytterligare nyförvärvad tumörvävnad (dvs. ytterligare FFPE-block) eller ett arkivtumörvävnadsprov (som ytterligare ett FFPE-block eller ytterligare 10 ofärgade objektglas). Se avsnitt 5.3.13 för ytterligare information.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng 0 eller 1.
10. Förväntad livslängd på minst 3 månader.

11. Adekvat organfunktion bekräftad vid screening inom 10 dagar efter behandlingsstart - vilket framgår av:

    1. Trombocytantal ≥100 000/mm3;
    2. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);
    3. Absolut neutrofilantal (ANC) >1 500 /mm3;
    4. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN), eller ≤5 gånger ULN för deltagare med levermetastaser;
    5. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger ULN eller direkt bilirubin <=ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 ULN.
    6. Kreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN eller beräknat kreatininclearance 60 ml/min (enligt Cockcroft Gaults formel);
    7. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​gånger ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​gånger ULN. Obs: Om deltagarna får antikoagulantia, måste PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligga inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia;
12. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studiebehandlingen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

13. deltagare (både män och kvinnor) med reproduktionspotential måste vara villiga att utöva mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering. Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen för deltagarna. Kvinnliga deltagare anses INTE vara i barnafödande ålder om de har en historia av kirurgisk sterilitet eller tecken på postmenopausal status definierad som något av följande:

    1. ≥45 år och inte haft mens på mer än 1 år;
    2. Amenorré i >2 år utan hysterektomi och ooforektomi och ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde i postmenopausal intervall vid screeningutvärdering;
    3. Post hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över själva ingreppet.
14. Ha upphörande av toxiska effekter av den senaste tidigare kemoterapin till grad 1 eller lägre (förutom alopeci). Om deltagarna fick en större operation eller strålbehandling på > 30 Gy måste de ha återhämtat sig från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen.

Exklusions kriterier:

1. Har sjukdom som är lämplig för lokal terapi administrerad med kurativ avsikt.
2. Har fått mer än 1 tidigare kemoterapilinje för avancerad eller metastaserad adenokarcinom i lungan.
3. Kohort A: Har tidigare fått behandling med ett immunmodulerande medel; Kohort B: Har tidigare fått kemoterapi enbart eller i kombination med immunterapi i metastaserande miljö
4. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Obs: Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
5. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Obs: deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling (med identisk metod för varje bedömning, antingen MRT eller CT-skanning) i minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och några neurologiska symtom har återgått till baslinjen), har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och använder inte steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling.

6. Historik av följande hjärttillstånd:

   1. Kongestiv hjärtsvikt av >Grad II svårighetsgrad enligt New York Heart Association (NYHA) (Bilaga C: definieras som symptomatisk vid lägre aktivitetsnivåer än vanliga).
   2. Ischemisk hjärthändelse inklusive hjärtinfarkt inom 3 månader före första dosen.
   3. Okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive instabil angina, okontrollerad hypertoni (dvs. ihållande systoliskt blodtryck >160 mmHg eller diastoliskt tryck >90 mmHg), eller behöver byta medicin på grund av bristande sjukdomskontroll inom 6 veckor innan samtycke lämnades.
   4. Historik eller närvaro av ihållande bradykardi (≤55 BPM), vänster grenblock, pacemaker eller ventrikulär arytmi. Obs: deltagare med en supraventrikulär arytmi som kräver medicinsk behandling, men med normal kammarfrekvens är berättigade.
   5. Familjehistoria med långt QTc-syndrom; personlig historia av långt QTc-syndrom eller tidigare läkemedelsinducerad QTc-förlängning av minst grad 3 (QTc >500ms).
7. Onormal vänsterkammarejektionsfraktion på ekokardiografi eller Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (mindre än den nedre normalgränsen för en deltagare i den åldern på den behandlande institutionen eller <45 %, beroende på vilket som är lägre).
8. Pågående behandling med något medel som är känt för att orsaka Torsades de Pointes som inte kan avbrytas minst fem halveringstider eller två veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
9. Screening av 12-avlednings-EKG med ett mätbart QTc-intervall enligt Fridericias korrigering >450 ms.
10. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
11. Har deltagit i en studie som involverar någon annan immunkontrollpunktshämmare än för närvarande godkända immunkontrollpunktshämmare för deras lungcancer.
12. Fick kemoterapi eller riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤Grad 1 vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel. Obs: Deltagare med ≤Grad 2 alopeci är ett undantag från detta kriterium. Om deltagarna genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan de påbörjade behandlingen.
13. Fick en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤Grad 1 eller baslinje) från biverkningar (AE) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
14. Större operation inom 28 dagar före start av studiebehandling och misslyckande att ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Större operationer inkluderar inte procedurer för införande av venkatetrar eller biopsier.

15. Fick transfusion av blodprodukter (inklusive blodplättar eller röda blodkroppar) eller administrering av kolonistimulerande faktorer (inklusive granulocyt-kolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoetin) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Deltagare som får en stabil dos av tillväxtfaktorer med ett hemoglobinvärde som uppfyller inklusionskriteriet 9b kan inkluderas.

    Obs: Deltagare som får en stabil dos av tillväxtfaktorer med ett hemoglobinvärde som uppfyller inklusionskriteriet 9b kan inkluderas.

16. Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

    Obs: Användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med sponsorn.

17. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Obs: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
18. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
19. Har känd aktiv infektion med Hepatit B (t.ex. HBsAg reactive) eller Hepatit C (t.ex. Hepatit C-virus (HCV) Ribonukleinsyra (RNA) [kvalitativ] detekteras). Obs: i) Deltagare med en historia av hepatit B-infektion är berättigade förutsatt att de är hepatit B-ytantigennegativa ii) Deltagare med en historia av hepatit C-infektion är berättigade förutsatt att de inte har några bevis för hepatit C-RNA med användning av en kvantitativ polymeraskedjereaktion ( qPCR) minst 6 månader efter avslutad behandling för hepatitinfektion.
20. Har fått levande virusvaccination inom 30 dagar efter planerad behandlingsstart. Obs: Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller levande virus är tillåtna.
21. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
22. Har en historia av interstitiell lungsjukdom.
23. Oförmåga att svälja eller tolerera oral medicin.
24. Befintlig gastrointestinal sjukdom som påverkar läkemedelsabsorptionen såsom celiaki eller Crohns sjukdom, eller tidigare tarmresektion som anses vara kliniskt signifikant eller kan störa absorptionen.
25. Känd laktosintolerans.
26. Kräver vitamin K-antagonister. Obs: Deltagare som får låga doser som ordinerats för att bibehålla öppenheten för enheter för venös åtkomst kan inkluderas. Obs: Faktor Xa-antagonister är tillåtna.
27. Behandling med något av följande: histaminreceptor 2-hämmare, protonpumpshämmare eller antacida inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling.
28. Behandling med vilken medicin som helst som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 och har ett snävt terapeutiskt index.
29. Känd överkänslighet (>=Grad 3) mot bemcentinib, pembrolizumab eller något av deras hjälpämnen.
30. Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska tillstånd (t.ex. allvarligt nedsatt leverfunktion) eller nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd, eller pågående.
31. Har aktiv infektion som kräver systemisk behandling (förutom hudinfektioner).
32. Har fått strålning i lungan på >30 Gy inom 6 månader efter första dosen.
33. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa deltagarnas deltagande under hela prövningen, eller betyder att det inte är i deltagarnas bästa intresse att delta, enligt utredarens uppfattning
34. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, från screening till 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
35. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
36. Endast kohort B: Har en EGFR-mutation eller genomisk omarrangering av ALK.