Bemcentinibe (BGB324) em combinação com pembrolizumabe em pacientes com NSCLC avançado

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado.
2. Homens e mulheres não grávidas com 18 anos ou mais no momento do consentimento informado.
3. Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) adenocarcinoma de estágio IV documentado histopatologicamente ou citologicamente. Observação: participantes com histologia mista, incluindo uma área significativa de histologia de adenocarcinoma, são elegíveis.
4. Coorte A apenas: Tem progressão da doença durante ou após uma quimioterapia anterior contendo platina. Nota: os participantes com mutações do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou rearranjos genômicos do receptor de tirosina quinase (ALK) do linfoma anaplásico devem ter documentado a progressão da doença em pelo menos uma terapia licenciada para essas indicações e podem não ter recebido quimioterapia contendo platina.

5. Coorte B apenas:

   1. Recebeu no máximo uma linha anterior de uma terapia anti-PD-(L)1 (monoterapia).
   2. Deve ter controle da doença (SD, PR ou CR) por pelo menos 6 meses no tratamento mais recente contendo pelo menos 2 doses de terapia anti-PD-(L)1.
   3. Tem progressão da doença ao entrar na triagem e isso deve ocorrer dentro de 12 semanas da última dose do tratamento mais recente contendo uma terapia anti-PD-(L)1. A progressão deve ter sido confirmada de uma das seguintes maneiras: (i) Tendo feito duas avaliações de varredura com pelo menos 4 semanas de intervalo, ambas mostrando progressão de acordo com RECIST 1.1 ou (ii) tendo feito uma avaliação de varredura completa mostrando progressão da doença de acordo com os padrões usado para terapia anterior combinada com progressão rápida da doença/progressão clínica.

6. Coorte C: Apenas

   1. Recebeu no máximo uma linha anterior de uma terapia anti-PD-(L)1 em combinação com uma quimioterapia contendo platina.
   2. Deve ter controle da doença com pelo menos 2 doses de terapia anti-PD-(L)1. O controle da doença é definido como; (i) Doença estável (SD) por pelo menos 12 semanas (data da primeira progressão na terapia anti-PD-(L)1) Ou (ii). Resposta parcial confirmada ou resposta completa (PR/CR) - varredura de confirmação deve ser realizada > 4 semanas a partir da varredura inicial c) Tem progressão da doença ao entrar na triagem (a primeira data de progressão da doença é considerada a data final da resposta ao anti-PD anterior -(L)1 terapia) e isso deve ocorrer dentro de 12 semanas da última dose de tratamento contendo uma terapia anti-PD-(L)1. A progressão deve ter sido confirmada de uma das seguintes maneiras: (i) Tendo feito duas avaliações de varredura com pelo menos 4 semanas de intervalo, ambas mostrando progressão de acordo com RECIST 1.12 ou (ii) Tendo feito uma avaliação de varredura completa mostrando progressão da doença de acordo com os padrões usado para terapia anterior combinada com progressão rápida da doença/progressão clínica.
7. Doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1 em tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e conforme determinado pela equipe de estudo do local. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
8. Fornecimento de tecido tumoral adequado para a análise da expressão de Axl quinase e expressão de PD-L1. O tecido tumoral adequado deve consistir em um mínimo de amostra de tecido tumoral recém-adquirido (fresco) (como um bloco fixado em formalina embebido em parafina [FFPE]), juntamente com tecido tumoral adicional recém-adquirido (ou seja, bloco FFPE adicional) ou uma amostra de tecido tumoral de arquivo (como um bloco FFPE adicional ou mais 10 lâminas não coradas). Consulte a Seção 5.3.13 para obter mais detalhes.
9. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
10. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.

11. Função adequada do órgão confirmada na triagem dentro de 10 dias após o início do tratamento - conforme evidenciado por:

    1. Contagem de plaquetas ≥100.000 /mm3;
    2. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);
    3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1.500 /mm3;
    4. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 vezes o limite superior do normal (LSN), ou ≤5 vezes o LSN para participantes com metástases hepáticas;
    5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o LSN ou bilirrubina direta <=ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 LSN.
    6. Creatinina ≤1,5 ​​vezes o LSN ou depuração de creatinina calculada 60 mL/min (pela fórmula de Cockcroft Gault);
    7. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​vezes o LSN e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​vezes o LSN. Observação: Se os participantes estiverem recebendo terapia anticoagulante, o PT ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes;
12. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

13. os participantes (masculinos e femininos) com potencial reprodutivo devem estar dispostos a praticar métodos altamente eficazes de contracepção durante todo o estudo e por 120 dias após a última dose da medicação do estudo. A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual dos participantes. As participantes do sexo feminino são consideradas NÃO com potencial para engravidar se tiverem um histórico de esterilidade cirúrgica ou evidência de status pós-menopausa definido como qualquer um dos seguintes:

    1. ≥45 anos de idade e não menstrua há mais de 1 ano;
    2. Amenorréica por >2 anos sem histerectomia e ooforectomia e um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem;
    3. Pós-histerectomia, ooforectomia ou laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real.
14. Ter resolução do(s) efeito(s) tóxico(s) da quimioterapia anterior mais recente para Grau 1 ou inferior (exceto alopecia). Se os participantes receberam cirurgia de grande porte ou radioterapia de > 30 Gy, eles devem ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção.

Critério de exclusão:

1. Tem doença adequada para terapia local administrada com intenção curativa.
2. Recebeu mais de 1 linha anterior de quimioterapia para adenocarcinoma avançado ou metastático do pulmão.
3. Coorte A: Recebeu terapia anterior com um agente imunomodulador; Coorte B: Recebeu quimioterapia anterior sozinha ou em combinação com imunoterapia no cenário metastático
4. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. Nota: Exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
5. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Observação: participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem (usando a modalidade idêntica para cada avaliação, ressonância magnética ou tomografia computadorizada) por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidências de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental.

6. Histórico das seguintes condições cardíacas:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva de gravidade >Grau II de acordo com a New York Heart Association (NYHA) (Apêndice C: definida como sintomática em níveis de atividade abaixo do normal).
   2. Evento cardíaco isquêmico incluindo infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da primeira dose.
   3. Doença cardíaca não controlada, incluindo angina instável, hipertensão não controlada (i.e. PA sistólica sustentada >160 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg), ou necessidade de troca de medicação por falta de controle da doença nas 6 semanas anteriores ao consentimento.
   4. História ou presença de bradicardia sustentada (≤55 BPM), bloqueio de ramo esquerdo, marcapasso cardíaco ou arritmia ventricular. Observação: participantes com arritmia supraventricular que requerem tratamento médico, mas com frequência ventricular normal são elegíveis.
   5. História familiar de síndrome do QTc longo; história pessoal de síndrome do QTc longo ou prolongamento anterior do QTc induzido por drogas de pelo menos Grau 3 (QTc >500ms).
7. Fração de ejeção ventricular esquerda anormal na ecocardiografia ou Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (menos do que o limite inferior do normal para participantes dessa idade na instituição de tratamento ou <45%, o que for menor).
8. Tratamento atual com qualquer agente conhecido por causar Torsades de Pointes que não pode ser descontinuado pelo menos cinco meias-vidas ou duas semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
9. Triagem de ECG de 12 derivações com intervalo QTc mensurável de acordo com a correção de Fridericia >450 ms.
10. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
11. Participou de um estudo envolvendo qualquer inibidor de ponto de controle imunológico diferente dos inibidores de ponto de controle imunológico atualmente aprovados para seu câncer de pulmão.
12. Recebeu quimioterapia ou terapia com pequenas moléculas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤Grau 1 na linha de base) de EAs devido a um agente administrado anteriormente. Nota: Os participantes com alopecia ≤Grau 2 são uma exceção a este critério. Se os participantes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
13. Recebeu um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou basal) de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
14. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo e falha na recuperação adequada da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do tratamento do estudo. Observação: cirurgias de grande porte não incluem procedimentos para inserção de cateteres venosos ou biópsias.

15. Recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos [GM-CSF] ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Os participantes que recebem dose estável de fatores de crescimento com um valor de hemoglobina que atenda ao Critério de inclusão 9b podem ser incluídos.

    Nota: Os participantes que recebem dose estável de fatores de crescimento com um valor de hemoglobina que atenda ao Critério de inclusão 9b podem ser incluídos.

16. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    Observação: O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta ao Patrocinador.

17. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Nota: A terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
18. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
19. Tem infecção ativa conhecida com Hepatite B (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, vírus da Hepatite C (HCV) Ácido ribonucleico (RNA) [qualitativo] é detectado). Nota: i) Os participantes com histórico de infecção por hepatite B são elegíveis, desde que sejam negativos para o antígeno de superfície da hepatite B ii) Os participantes com histórico de infecção por hepatite C são elegíveis, desde que não tenham evidência de RNA de hepatite C usando uma reação em cadeia da polimerase quantitativa ( qPCR) pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento para infecção por hepatite.
20. Recebeu uma vacinação de vírus vivo dentro de 30 dias do início do tratamento planejado. Nota: Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas.
21. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
22. Tem história de doença pulmonar intersticial.
23. Incapacidade de engolir ou tolerar medicação oral.
24. Doença gastrointestinal existente que afete a absorção do medicamento, como doença celíaca ou doença de Crohn, ou ressecção intestinal anterior considerada clinicamente significativa ou que possa interferir na absorção.
25. Intolerância à lactose conhecida.
26. Requer antagonistas da vitamina K. Nota: Podem ser incluídos os participantes que recebem doses baixas prescritas para manter a desobstrução dos dispositivos de acesso venoso. Nota: Os antagonistas do fator Xa são permitidos.
27. Tratamento com qualquer um dos seguintes: inibidores do receptor 2 de histamina, inibidores da bomba de prótons ou antiácidos dentro de 7 dias do início do tratamento do estudo.
28. Tratamento com qualquer medicamento que seja predominantemente metabolizado pelo CYP3A4 e tenha um índice terapêutico estreito.
29. Hipersensibilidade conhecida (>=Grau 3) ao bemcentinibe, pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
30. Qualquer evidência de condições sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, insuficiência hepática grave) ou condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas, ou em curso.
31. Tem infecção ativa que requer terapia sistêmica (além de infecções cutâneas).
32. Recebeu radiação no pulmão de >30 Gy dentro de 6 meses após a primeira dose.
33. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação dos participantes durante todo o estudo ou significar que não é do interesse dos participantes participar, na opinião do Investigador
34. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando na triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
35. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
36. Coorte B apenas: Tem uma mutação EGFR ou rearranjo genômico ALK.