Bemcentinib (BGB324) en combinación con pembrolizumab en pacientes con NSCLC avanzado

Criterios de inclusión:

1. Entrega de consentimiento informado firmado.
2. Hombres y mujeres no embarazadas que tengan 18 años o más en el momento de otorgar el consentimiento informado.
3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) de adenocarcinoma en estadio IV documentado histopatológica o citológicamente. Nota: Los participantes con una histología mixta que incluya un área significativa de histología de adenocarcinoma son elegibles.
4. Cohorte A solamente: tiene progresión de la enfermedad durante o después de una quimioterapia previa que contiene platino. Nota: los participantes con mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o reordenamientos genómicos del receptor de tirosina quinasa del linfoma anaplásico (ALK) deben tener una progresión documentada de la enfermedad en al menos una terapia autorizada para estas indicaciones y es posible que no hayan recibido quimioterapia con platino.

5. Cohorte B solamente:

   1. Ha recibido un máximo de una línea previa de una terapia anti-PD-(L)1 (monoterapia).
   2. Debe haber tenido control de la enfermedad (SD, PR o CR) durante al menos 6 meses en el tratamiento más reciente que contenga al menos 2 dosis de terapia anti-PD-(L)1.
   3. Tiene progresión de la enfermedad al ingresar a la selección y esto debe ser dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento más reciente que contiene una terapia anti-PD- (L) 1. La progresión debería haber sido confirmada de una de las siguientes maneras: (i) haber tenido dos evaluaciones de escaneo completadas con al menos 4 semanas de diferencia, ambas mostrando progresión de acuerdo con RECIST 1.1 o (ii) haber tenido una evaluación de escaneo completada mostrando progresión de la enfermedad de acuerdo con los estándares utilizado para terapia previa combinada con progresión rápida de la enfermedad/progresión clínica.

6. Cohorte C: Solo

   1. Ha recibido un máximo de una línea previa de una terapia anti-PD-(L)1 en combinación con una quimioterapia que contiene platino.
   2. Debe haber tenido un control de la enfermedad que contenga al menos 2 dosis de terapia anti-PD-(L)1. El control de enfermedades se define como; (i) Enfermedad estable (SD) durante al menos 12 semanas (fecha de la primera progresión en la terapia anti-PD-(L)1) O (ii). Respuesta parcial o respuesta completa confirmada (PR/RC): se debe realizar una exploración de confirmación > 4 semanas desde la exploración inicial c) Tiene progresión de la enfermedad al ingresar a la selección (la primera fecha de progresión de la enfermedad se toma como fecha final de respuesta a anti-PD anterior). -(L)1 terapia) y esto debe ser dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de tratamiento que contiene una terapia anti-PD-(L)1. La progresión debería haber sido confirmada de una de las siguientes maneras: (i) haber tenido dos evaluaciones de escaneo completadas con al menos 4 semanas de diferencia, ambas mostrando progresión de acuerdo con RECIST 1.12 o (ii) haber tenido una evaluación de escaneo completada mostrando progresión de la enfermedad de acuerdo con los estándares utilizado para terapia previa combinada con progresión rápida de la enfermedad/progresión clínica.
7. Enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1 en tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) y según lo determine el equipo de estudio del sitio. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
8. Suministro de tejido tumoral adecuado para el análisis de la expresión de la quinasa Axl y la expresión de PD-L1. El tejido tumoral adecuado debe consistir en un mínimo de muestra de tejido tumoral recién adquirido (fresco) (como un bloque embebido en parafina fijado en formalina [FFPE]), junto con otro tejido tumoral recién adquirido (es decir, bloque FFPE adicional) o una muestra de tejido tumoral de archivo (como un bloque FFPE adicional o 10 portaobjetos adicionales sin teñir). Consulte la Sección 5.3.13 para obtener más detalles.
9. Puntaje de desempeño de 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
10. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

11. Función adecuada del órgano confirmada en la selección dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento, como lo demuestra:

    1. Recuento de plaquetas ≥100.000 /mm3;
    2. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);
    3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1.500 /mm3;
    4. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el límite superior normal (ULN), o ≤5 veces el ULN para participantes con metástasis hepáticas;
    5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el ULN o bilirrubina directa <=LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 ULN.
    6. Creatinina ≤1,5 ​​veces el LSN o aclaramiento de creatinina calculado 60 ml/min (mediante la fórmula de Cockcroft Gault);
    7. Índice Internacional Normalizado (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​veces el ULN y Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT) ≤1,5 ​​veces el ULN. Nota: Si los participantes reciben terapia anticoagulante, entonces el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes;
12. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

13. los participantes (tanto hombres como mujeres) con potencial reproductivo deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual de los participantes. Las participantes femeninas se consideran NO en edad fértil si tienen antecedentes de esterilidad quirúrgica o evidencia de estado posmenopáusico definido como cualquiera de los siguientes:

    1. ≥45 años de edad y no ha tenido menstruaciones por más de 1 año;
    2. Amenorreica durante más de 2 años sin histerectomía y ooforectomía y un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección;
    3. Post histerectomía, ooforectomía o ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real.
14. Tener resolución de los efectos tóxicos de la quimioterapia previa más reciente a Grado 1 o menos (excepto alopecia). Si los participantes recibieron cirugía mayor o radioterapia de > 30 Gy, deben haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.

Criterio de exclusión:

1. Tiene enfermedad adecuada para terapia local administrada con intención curativa.
2. Ha recibido más de una línea previa de quimioterapia para el adenocarcinoma de pulmón metastásico o avanzado.
3. Cohorte A: Ha recibido terapia previa con un agente inmunomodulador; Cohorte B: ha recibido quimioterapia previa sola o en combinación con inmunoterapia en el entorno metastásico
4. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Nota: Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
5. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Nota: los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes (utilizando la modalidad idéntica para cada evaluación, ya sea resonancia magnética o tomografía computarizada) durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base), no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.

6. Antecedentes de las siguientes afecciones cardíacas:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva de gravedad >Grado II según la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice C: definida como sintomática a niveles de actividad inferiores a los normales).
   2. Evento cardíaco isquémico que incluye infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.
   3. Enfermedad cardíaca no controlada, incluida la angina inestable, hipertensión no controlada (es decir, PA sistólica sostenida >160 mmHg o PA diastólica >90 mmHg), o necesidad de cambiar la medicación debido a la falta de control de la enfermedad dentro de las 6 semanas anteriores a la prestación del consentimiento.
   4. Historia o presencia de bradicardia sostenida (≤55 BPM), bloqueo de rama izquierda, marcapasos cardíaco o arritmia ventricular. Nota: son elegibles los participantes con una arritmia supraventricular que requiera tratamiento médico, pero con una frecuencia ventricular normal.
   5. Antecedentes familiares de síndrome de QTc largo; antecedentes personales de síndrome de QTc prolongado o prolongación previa de QTc inducida por fármacos de al menos grado 3 (QTc >500 ms).
7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal en la ecocardiografía o exploración de adquisición multigated (MUGA) (menos del límite inferior normal para participantes de esa edad en la institución de tratamiento o <45 %, lo que sea menor).
8. Tratamiento actual con cualquier agente que se sabe que causa Torsades de Pointes que no se puede interrumpir al menos cinco semividas o dos semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. ECG de detección de 12 derivaciones con un intervalo QTc medible según la corrección de Fridericia > 450 ms.
10. Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Ha participado en un estudio que involucró cualquier inhibidor del punto de control inmunitario distinto de los inhibidores del punto de control inmunitario actualmente aprobados para su cáncer de pulmón.
12. Recibió quimioterapia o terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤Grado 1 al inicio) de AA debido a un agente administrado previamente. Nota: Los participantes con alopecia ≤ Grado 2 son una excepción a este criterio. Si los participantes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
13. Recibió un anticuerpo monoclonal (mAb) contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o que no se recuperó (es decir, ≤Grado 1 o base) de eventos adversos (EA) debido a agentes administrados más de 4 semanas antes.
14. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y no haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: La cirugía mayor no incluye procedimientos de inserción de catéteres venosos ni biopsias.

15. Recibió una transfusión de productos sanguíneos (incluyendo plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o eritropoyetina recombinante) dentro de los 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Se pueden incluir participantes que reciban una dosis estable de factores de crecimiento con un valor de hemoglobina que cumpla con el Criterio de inclusión 9b.

    Nota: Se pueden incluir participantes que reciban una dosis estable de factores de crecimiento con un valor de hemoglobina que cumpla con el Criterio de inclusión 9b.

16. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    Nota: El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse previa consulta con el Patrocinador.

17. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Nota: Terapia de reemplazo (p. ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
18. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
19. Tiene una infección activa conocida con hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico (ARN) [cualitativo] del virus de la hepatitis C (VHC)). Nota: i) Los participantes con antecedentes de infección por hepatitis B son elegibles siempre que sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B ii) Los participantes con antecedentes de infección por hepatitis C son elegibles siempre que no tengan evidencia de ARN de hepatitis C utilizando una reacción en cadena de polimerasa cuantitativa ( qPCR) al menos 6 meses después de completar el tratamiento para la infección por hepatitis.
20. Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento. Nota: Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos.
21. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
22. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
23. Incapacidad para tragar o tolerar medicamentos orales.
24. Enfermedad gastrointestinal existente que afecte la absorción del fármaco, como la enfermedad celíaca o la enfermedad de Crohn, o una resección intestinal previa que se considere clínicamente significativa o que pueda interferir con la absorción.
25. Intolerancia conocida a la lactosa.
26. Requiere antagonistas de la vitamina K. Nota: Pueden incluirse participantes que reciben dosis bajas prescritas para mantener la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso. Nota: Se permiten los antagonistas del factor Xa.
27. Tratamiento con cualquiera de los siguientes: inhibidores del receptor de histamina 2, inhibidores de la bomba de protones o antiácidos dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
28. Tratamiento con cualquier medicamento que sea predominantemente metabolizado por CYP3A4 y tenga un índice terapéutico estrecho.
29. Hipersensibilidad conocida (>= Grado 3) a bemcentinib, pembrolizumab o cualquiera de sus excipientes.
30. Cualquier evidencia de condiciones sistémicas severas o no controladas (p. insuficiencia hepática grave) o condiciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas, o en curso.
31. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico (aparte de las infecciones cutáneas).
32. Ha recibido radiación al pulmón de >30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis.
33. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación de los participantes durante todo el ensayo o significa que no es lo mejor para los participantes. participar, a juicio del Investigador
34. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
35. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
36. Solo cohorte B: tiene una mutación de EGFR o un reordenamiento genómico de ALK.