Bemcentinib (BGB324) w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z zaawansowanym NSCLC

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie podpisanej świadomej zgody.
2. Mężczyźni i kobiety niebędące w ciąży, które w momencie wyrażenia świadomej zgody mają ukończone 18 lat.
3. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) potwierdzony histopatologicznie lub cytologicznie w stadium IV. Uwaga: kwalifikują się uczestnicy z mieszaną histologią obejmującą znaczny obszar histologii gruczolakoraka.
4. Tylko kohorta A: wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po wcześniejszej chemioterapii zawierającej platynę. Uwaga: uczestnicy z mutacjami receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub rearanżacjami genomowymi kinazy tyrozynowej receptora chłoniaka anaplastycznego (ALK) muszą mieć udokumentowaną progresję choroby w co najmniej jednej licencjonowanej terapii dla tych wskazań i mogli nie otrzymywać chemioterapii zawierającej platynę.

5. Tylko kohorta B:

   1. Otrzymał maksymalnie jedną wcześniejszą linię terapii anty-PD-(L)1 (monoterapia).
   2. Musi mieć kontrolę choroby (SD, PR lub CR) przez co najmniej 6 miesięcy w ramach ostatniego leczenia obejmującego co najmniej 2 dawki terapii anty-PD-(L)1.
   3. Ma progresję choroby w momencie rozpoczęcia badania przesiewowego i musi to nastąpić w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki ostatniego leczenia zawierającego terapię anty-PD-(L)1. Progresja powinna zostać potwierdzona w jeden z następujących sposobów: (i) Po przeprowadzeniu dwóch ocen prześwietlenia w odstępie co najmniej 4 tygodni, z których obie wykazały progresję zgodnie z RECIST 1.1 lub (ii) po wykonaniu jednej oceny prześwietlenia wykazującej postęp choroby zgodnie ze standardami stosowane do wcześniejszej terapii połączonej z szybką progresją choroby / progresją kliniczną.

6. Kohorta C: Tylko

   1. Otrzymał maksymalnie jedną wcześniejszą linię terapii anty-PD-(L)1 w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę.
   2. Musi mieć kontrolę choroby zawierającą co najmniej 2 dawki terapii anty-PD-(L)1. Zwalczanie choroby definiuje się jako; (i) Choroba stabilna (SD) przez co najmniej 12 tygodni (data pierwszej progresji w trakcie terapii anty-PD-(L)1) Lub (ii). Potwierdzona odpowiedź częściowa lub odpowiedź całkowita (PR/CR) — badanie potwierdzające musi być wykonane > 4 tygodnie od pierwszego badania c) W chwili rozpoczęcia badania przesiewowego wystąpiła progresja choroby (pierwsza data progresji choroby jest traktowana jako data końcowa odpowiedzi na poprzednie leczenie anty-PD) -(L)1) i musi to nastąpić w ciągu 12 tygodni od podania ostatniej dawki leku zawierającego terapię anty-PD-(L)1. Progresja powinna zostać potwierdzona w jeden z następujących sposobów: (i) Po przeprowadzeniu dwóch ocen tomografii komputerowej w odstępie co najmniej 4 tygodni, z których obie wykazują progresję zgodnie z RECIST 1.12 lub (ii) Po przeprowadzeniu jednej oceny tomografii komputerowej wykazującej postęp choroby zgodnie ze standardami stosowane do wcześniejszej terapii połączonej z szybką progresją choroby / progresją kliniczną.
7. Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST 1.1 w tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i zgodnie z ustaleniami zespołu badawczego ośrodka. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
8. Zapewnienie odpowiedniej tkanki nowotworowej do analizy ekspresji kinazy Axl i ekspresji PD-L1. Odpowiednia tkanka nowotworowa musi składać się z co najmniej nowo pozyskanej (świeżej) próbki tkanki nowotworowej (w postaci bloku utrwalonego w formalinie, zatopionego w parafinie [FFPE]) wraz z kolejną nowo pozyskaną tkanką nowotworową (tj. kolejny blok FFPE) lub archiwalną próbkę tkanki guza (jako kolejny blok FFPE lub kolejne 10 niebarwionych szkiełek). Więcej informacji znajduje się w sekcji 5.3.13.
9. Ocena wyników Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
10. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.

11. Prawidłowa czynność narządu potwierdzona w skriningu w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia – o czym świadczą:

    1. liczba płytek krwi ≥100 000/mm3;
    2. Hemoglobina ≥9,0 g/dl (≥5,6 mmol/l);
    3. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1500/mm3;
    4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub ≤5-krotność GGN u uczestników z przerzutami do wątroby;
    5. Bilirubina całkowita ≤1,5-krotności GGN lub bilirubina bezpośrednia <=GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 GGN.
    6. Kreatynina ≤1,5 ​​razy GGN lub obliczony klirens kreatyniny 60 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta);
    7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5-krotności GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5-krotności GGN. Uwaga: jeśli uczestnicy otrzymują leczenie przeciwzakrzepowe, wówczas PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów;
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.

13. uczestnicy (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia uczestników. Uczestników płci żeńskiej NIE uznaje się za zdolnych do zajścia w ciążę, jeśli w przeszłości występowała u nich sterylność chirurgiczna lub stan pomenopauzalny określony jako którykolwiek z poniższych:

    1. ≥45 lat i nie miesiączkuje od ponad 1 roku;
    2. Brak miesiączki przez ponad 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym w ocenie przesiewowej;
    3. Po histerektomii, wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury.
14. Ustąpienie skutków toksycznych ostatniej wcześniejszej chemioterapii do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem łysienia). Jeśli uczestnicy przeszli poważną operację lub radioterapię > 30 Gy, musieli wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma chorobę odpowiednią do terapii miejscowej podawanej z zamiarem wyleczenia.
2. Otrzymał wcześniej więcej niż 1 linię chemioterapii z powodu zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka płuc.
3. Kohorta A: Otrzymała wcześniejszą terapię środkiem immunomodulującym; Kohorta B: Otrzymała wcześniej chemioterapię samą lub w połączeniu z immunoterapią w leczeniu przerzutów
4. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Uwaga: Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ.
5. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uwaga: uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym (przy użyciu identycznej metody dla każdej oceny, albo tomografii komputerowej, albo rezonansu magnetycznego) przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem.

6. Historia następujących chorób serca:

   1. Zastoinowa niewydolność serca o stopniu ciężkości > II według New York Heart Association (NYHA) (Załącznik C: zdefiniowana jako objawowa przy mniejszym niż zwykle poziomie aktywności).
   2. Zdarzenia niedokrwienne serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
   3. Niekontrolowana choroba serca, w tym niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane nadciśnienie (tj. utrzymujące się ciśnienie skurczowe >160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg) lub konieczność zmiany leku z powodu braku kontroli choroby w ciągu 6 tygodni przed wyrażeniem zgody.
   4. Przebyta lub obecna utrzymująca się bradykardia (≤55 uderzeń na minutę), blok lewej odnogi pęczka Hisa, rozrusznik serca lub arytmia komorowa. Uwaga: Kwalifikują się uczestnicy z arytmią nadkomorową wymagającą leczenia, ale z prawidłową częstością komór.
   5. Wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QTc; zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie lub wcześniejsze polekowe wydłużenie odstępu QTc co najmniej 3. stopnia (QTc >500 ms).
7. Nieprawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory w badaniu echokardiograficznym lub Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (mniej niż dolna granica normy dla uczestników w tym wieku w instytucji leczącej lub <45%, w zależności od tego, która wartość jest niższa).
8. Bieżące leczenie dowolnym lekiem, o którym wiadomo, że powoduje Torsades de Pointes, którego nie można przerwać na co najmniej pięć okresów półtrwania lub dwa tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
9. Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG z mierzalnym odstępem QTc zgodnie z poprawką Fridericia >450 ms.
10. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
11. Brał udział w badaniu obejmującym jakikolwiek inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego inny niż obecnie zatwierdzone inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego dla ich raka płuc.
12. Otrzymał chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub który nie wyzdrowiał (tj. ≤stopień 1 na początku badania) z AE z powodu wcześniej podanego środka. Uwaga: Uczestnicy z łysieniem ≤2 stopnia stanowią wyjątek od tego kryterium. Jeśli uczestnicy przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
13. Otrzymał przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub który nie wyzdrowiał (tj. ≤stopień 1. lub poziom wyjściowy) od zdarzeń niepożądanych (AE) spowodowanych przez środki podane ponad 4 tygodnie wcześniej.
14. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia i brak odpowiedniego wyzdrowienia po toksyczności i/lub powikłaniach interwencji przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Poważna operacja nie obejmuje procedur wprowadzania cewników żylnych ani biopsji.

15. Przetaczanie produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) lub podanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (w tym czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Uczestnicy otrzymujący stałą dawkę czynników wzrostu z wartością hemoglobiny spełniającą Kryterium włączenia 9b mogą zostać włączeni.

    Uwaga: Uczestnicy otrzymujący stałą dawkę czynników wzrostu z wartością hemoglobiny spełniającą Kryterium włączenia 9b mogą zostać włączeni.

16. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    Uwaga: Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji ze Sponsorem.

17. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
18. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
19. Stwierdzono aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy (RNA) [jakościowo] wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Uwaga: i) Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B ii) Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają dowodów na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C przy użyciu ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy ( qPCR) co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia zapalenia wątroby.
20. Otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Uwaga: Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów.
21. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
22. Ma historię śródmiąższowej choroby płuc.
23. Niezdolność do połykania lub tolerowania leków doustnych.
24. Istniejąca choroba przewodu pokarmowego wpływająca na wchłanianie leku, taka jak celiakia lub choroba Leśniowskiego-Crohna, lub wcześniejsza resekcja jelita, która jest uważana za istotną klinicznie lub może zakłócać wchłanianie.
25. Znana nietolerancja laktozy.
26. Wymaga antagonistów witaminy K. Uwaga: Uczestnicy otrzymujący niskie dawki przepisane w celu utrzymania drożności urządzeń do dostępu żylnego mogą zostać uwzględnieni. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie antagonistów czynnika Xa.
27. Leczenie dowolnym z następujących leków: inhibitorami receptora histaminowego 2, inhibitorami pompy protonowej lub lekami zobojętniającymi sok żołądkowy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
28. Leczenie jakimkolwiek lekiem, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i ma wąski indeks terapeutyczny.
29. Znana nadwrażliwość (>=stopień 3) na bemcentinib, pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
30. Wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych stanów ogólnoustrojowych (np. ciężkie zaburzenia czynności wątroby) lub obecne lub trwające niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca.
31. Ma czynną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego (oprócz infekcji skórnych).
32. Otrzymał napromieniowanie płuc >30 Gy w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki.
33. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestników przez cały czas trwania badania lub oznaczać, że nie leży to w najlepszym interesie uczestników udział, w opinii Śledczego
34. Jest w ciąży lub karmi piersią, spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od badania przesiewowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
35. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
36. Tylko kohorta B: ma mutację EGFR lub rearanżację genomową ALK.