Bemcentinib (BGB324) in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen Einverständniserklärung.
2. Männliche und nicht schwangere Frauen, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
3. Histopathologisch oder zytologisch dokumentiertes Adenokarzinom im Stadium IV, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC). Hinweis: Teilnehmer mit einer gemischten Histologie, einschließlich eines signifikanten Bereichs der Adenokarzinom-Histologie, sind teilnahmeberechtigt.
4. Nur Kohorte A: Fortschreiten der Krankheit während oder nach einer vorherigen platinhaltigen Chemotherapie. Hinweis: Teilnehmer mit Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) oder genomischen Umlagerungen der anaplastischen Lymphom-Rezeptor-Tyrosinkinase (ALK) müssen eine dokumentierte Krankheitsprogression unter mindestens einer zugelassenen Therapie für diese Indikationen aufweisen und dürfen keine platinhaltige Chemotherapie erhalten haben.

5. Nur Kohorte B:

   1. Hat maximal eine vorherige Linie einer Anti-PD-(L)1-Therapie (Monotherapie) erhalten.
   2. Muss bei der letzten Behandlung mit mindestens 2 Dosen Anti-PD-(L)1-Therapie mindestens 6 Monate lang eine Krankheitskontrolle (SD, PR oder CR) gehabt haben.
   3. Hat bei Eintritt in das Screening eine Krankheitsprogression und dies muss innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis der letzten Behandlung mit einer Anti-PD-(L)1-Therapie erfolgen. Die Progression sollte auf eine der folgenden Arten bestätigt worden sein: (i) Nach Abschluss von zwei Scan-Bewertungen im Abstand von mindestens 4 Wochen, die beide eine Progression gemäß RECIST 1.1 zeigten, oder (ii) Abschluss einer Scan-Bewertung, die eine Krankheitsprogression gemäß den Standards zeigt verwendet für eine vorherige Therapie in Kombination mit einem raschen Krankheitsverlauf/klinischen Fortschreiten.

6. Kohorte C: Nur

   1. Hat maximal eine vorherige Linie einer Anti-PD-(L)1-Therapie in Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie erhalten.
   2. Muss eine Krankheitskontrolle mit mindestens 2 Dosen Anti-PD-(L)1-Therapie gehabt haben. Seuchenbekämpfung ist definiert als; (i) Stabile Erkrankung (SD) für mindestens 12 Wochen (Datum der ersten Progression unter Anti-PD-(L)1-Therapie) oder (ii). Bestätigtes partielles Ansprechen oder vollständiges Ansprechen (PR/CR) – Bestätigungsscan muss > 4 Wochen nach dem ersten Scan durchgeführt werden -(L)1-Therapie) und dies muss innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis der Behandlung erfolgen, die eine Anti-PD-(L)1-Therapie enthält. Die Progression sollte auf eine der folgenden Arten bestätigt worden sein: (i) Nach Abschluss von zwei Scan-Bewertungen im Abstand von mindestens 4 Wochen, die beide eine Progression gemäß RECIST 1.12 zeigten, oder (ii) Abschluss einer Scan-Bewertung, die eine Krankheitsprogression gemäß den Standards zeigt verwendet für eine vorherige Therapie in Kombination mit einem raschen Krankheitsverlauf/klinischen Fortschreiten.
7. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 auf Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und wie vom Studienteam des Standorts bestimmt. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
8. Bereitstellung von geeignetem Tumorgewebe zur Analyse der Axl-Kinase-Expression und PD-L1-Expression. Geeignetes Tumorgewebe muss mindestens aus einer neu gewonnenen (frischen) Tumorgewebeprobe (als formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter [FFPE]-Block) zusammen mit entweder weiterem neu gewonnenem Tumorgewebe (d. h. weiterer FFPE-Block) oder eine archivierte Tumorgewebeprobe (als weiterer FFPE-Block oder weitere 10 ungefärbte Objektträger). Siehe Abschnitt 5.3.13 für weitere Details.
9. Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
10. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

11. Angemessene Organfunktion bestätigt beim Screening innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn – nachgewiesen durch:

    1. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 /mm3;
    2. Hämoglobin ≥9,0 g/dl (≥5,6 mmol/l);
    3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500 /mm3;
    4. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5-mal die ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen;
    5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-facher ULN oder direktes Bilirubin <= ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN.
    6. Kreatinin ≤ 1,5-facher ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance 60 ml/min (nach Formel von Cockcroft Gault);
    7. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5-mal ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5-mal ULN. Hinweis: Wenn die Teilnehmer eine Antikoagulanzientherapie erhalten, muss die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen;
12. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

13. Teilnehmer (sowohl männlich als auch weiblich) im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der gesamten Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil der Teilnehmer ist. Weibliche Teilnehmer gelten als NICHT gebärfähig, wenn sie eine Vorgeschichte von chirurgischer Sterilität oder Anzeichen eines postmenopausalen Status haben, der als einer der folgenden definiert ist:

    1. ≥45 Jahre alt und hat seit mehr als 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt;
    2. Amenorrhoisch seit > 2 Jahren ohne Hysterektomie und Ovarektomie und ein Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich bei der Screening-Evaluierung;
    3. Post-Hysterektomie, Oophorektomie oder Tubenligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden.
14. Abklingen der toxischen Wirkung(en) der letzten vorangegangenen Chemotherapie auf Grad 1 oder weniger (außer Alopezie). Wenn die Teilnehmer eine größere Operation oder Strahlentherapie von > 30 Gy erhalten haben, müssen sie sich von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine Krankheit, die für eine lokale Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird.
2. Hat mehr als 1 vorherige Chemotherapie für fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom der Lunge erhalten.
3. Kohorte A: Hat eine vorherige Therapie mit einem immunmodulatorischen Mittel erhalten; Kohorte B: Hat eine vorherige Chemotherapie allein oder in Kombination mit einer Immuntherapie im metastasierten Setting erhalten
4. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Hinweis: Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut nach potenziell kurativer Therapie oder In-situ-Zervixkarzinome.
5. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Hinweis: Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung (unter Verwendung der identischen Modalität für jede Bewertung, entweder MRT- oder CT-Scan) für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide.

6. Geschichte der folgenden Herzerkrankungen:

   1. Dekompensierte Herzinsuffizienz mit einem Schweregrad von > Grad II gemäß der New York Heart Association (NYHA) (Anhang C: definiert als symptomatisch bei unterdurchschnittlicher Aktivität).
   2. Ischämisches Herzereignis einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
   3. Unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, unkontrollierter Hypertonie (z. anhaltender systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) oder die Notwendigkeit, die Medikation aufgrund mangelnder Krankheitskontrolle innerhalb von 6 Wochen vor Erteilung der Zustimmung zu ändern.
   4. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden Bradykardie (≤55 BPM), eines Linksschenkelblocks, eines Herzschrittmachers oder einer ventrikulären Arrhythmie. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer supraventrikulären Arrhythmie, die eine medizinische Behandlung erfordert, aber eine normale ventrikuläre Frequenz aufweist.
   5. Familienanamnese des Long-QTc-Syndroms; persönliche Vorgeschichte eines Long-QTc-Syndroms oder frühere arzneimittelinduzierte QTc-Verlängerung von mindestens Grad 3 (QTc > 500 ms).
7. Abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion bei Echokardiographie oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) (weniger als die untere Grenze des Normalwerts für einen Teilnehmer dieses Alters in der behandelnden Einrichtung oder <45 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist).
8. Aktuelle Behandlung mit einem Wirkstoff, von dem bekannt ist, dass er Torsade de Pointes verursacht, der nicht mindestens fünf Halbwertszeiten oder zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgebrochen werden kann.
9. Screening 12-Kanal-EKG mit einem messbaren QTc-Intervall nach Fridericias Korrektur >450 ms.
10. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet.
11. Hat an einer Studie teilgenommen, an der andere Immuncheckpoint-Inhibitoren als die derzeit zugelassenen Immuncheckpoint-Inhibitoren für ihren Lungenkrebs beteiligt waren.
12. innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Chemotherapie oder zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie erhalten hat oder sich nicht erholt hat (d. h. ≤Grad 1 zu Studienbeginn) von UE aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs. Hinweis: Teilnehmer mit Alopezie ≤Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium. Wenn sich die Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
13. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) erhalten hat oder sich nicht erholt hat (d. h. ≤Grad 1 oder Baseline) von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
14. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung und keine ausreichende Genesung von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Größere Operationen umfassen keine Verfahren zum Einführen von Venenkathetern oder Biopsien.

15. Erhaltene Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder Erythrozyten) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] oder rekombinantes Erythropoetin) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Teilnehmer, die eine stabile Dosis von Wachstumsfaktoren mit einem Hämoglobinwert erhalten, der Einschlusskriterium 9b erfüllt, können eingeschlossen werden.

    Hinweis: Teilnehmer, die eine stabile Dosis von Wachstumsfaktoren mit einem Hämoglobinwert erhalten, der Einschlusskriterium 9b erfüllt, können eingeschlossen werden.

16. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

    Hinweis: Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden.

17. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Hinweis: Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
18. Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
19. Hat eine bekannte aktive Infektion mit Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus (HCV) Ribonukleinsäure (RNA) [qualitativ] wird nachgewiesen). Hinweis: i) Teilnehmer mit einer Hepatitis-B-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, sie sind Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ. ii) Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, sie haben keinen Nachweis von Hepatitis-C-RNA unter Verwendung einer quantitativen Polymerase-Kettenreaktion ( qPCR) mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung der Hepatitis-Infektion.
20. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind zulässig.
21. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
22. Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung.
23. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder zu vertragen.
24. Bestehende Magen-Darm-Erkrankungen, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen, wie Zöliakie oder Morbus Crohn, oder frühere Darmresektion, die als klinisch signifikant erachtet wird oder die Absorption beeinträchtigen könnte.
25. Bekannte Laktoseintoleranz.
26. Benötigt Vitamin-K-Antagonisten. Hinweis: Teilnehmer, die niedrige Dosen erhalten, die verschrieben werden, um die Durchgängigkeit von Venenzugangsvorrichtungen aufrechtzuerhalten, können eingeschlossen werden. Hinweis: Faktor-Xa-Antagonisten sind zugelassen.
27. Behandlung mit einem der folgenden: Histamin-Rezeptor-2-Hemmer, Protonenpumpenhemmer oder Antazida innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
28. Behandlung mit Medikamenten, die überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben.
29. Bekannte Überempfindlichkeit (>=Grad 3) gegen Bemcentinib, Pembrolizumab oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
30. Jeder Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Zustände (z. schwere Leberfunktionsstörung) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen oder andauernd.
31. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (außer Hautinfektionen).
32. Hat innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis eine Bestrahlung der Lunge von > 30 Gy erhalten.
33. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme der Teilnehmer für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder bedeuten könnten, dass dies nicht im besten Interesse der Teilnehmer ist teilnehmen, nach Meinung des Ermittlers
34. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening bis zu 120 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
35. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
36. Nur Kohorte B: Hat eine EGFR-Mutation oder eine genomische ALK-Umlagerung.