Bemcentinib (BGB324) v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s pokročilým NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu.
2. Muži a netěhotné ženy, kteří jsou v době poskytnutí informovaného souhlasu starší 18 let.
3. Histopatologicky nebo cytologicky dokumentovaný nemalobuněčný karcinom plic adenokarcinomu stadia IV (NSCLC). Poznámka: způsobilí jsou účastníci se smíšenou histologií včetně významné oblasti histologie adenokarcinomu.
4. Pouze kohorta A: Má progresi onemocnění po předchozí chemoterapii obsahující platinu nebo po ní. Poznámka: Účastníci s mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) nebo s přeuspořádáním genomu tyrosinkinázy receptoru anaplastického lymfomu (ALK) musí mít zdokumentovanou progresi onemocnění při alespoň jedné licencované terapii pro tyto indikace a nemuseli podstoupit chemoterapii obsahující platinu.

5. Pouze kohorta B:

   1. Absolvoval maximálně jednu předchozí linii anti-PD-(L)1 terapie (monoterapie).
   2. Musí mít kontrolu onemocnění (SD, PR nebo CR) po dobu alespoň 6 měsíců při poslední léčbě obsahující alespoň 2 dávky anti-PD-(L)1-terapie.
   3. Má progresi onemocnění při vstupu do screeningu, což musí být do 12 týdnů od poslední dávky poslední léčby obsahující anti-PD-(L)1 terapii. Progrese by měla být potvrzena jedním z následujících způsobů: (i) Po dvou vyšetřeních provedených s odstupem alespoň 4 týdnů, přičemž obě ukazují progresi podle RECIST 1.1 nebo (ii) po dokončení jednoho vyšetření, které ukazuje progresi onemocnění podle standardů používané pro předchozí terapii v kombinaci s rychlou progresí onemocnění / klinickou progresí.

6. Kohorta C: Pouze

   1. Podstoupil maximálně jednu předchozí linii anti-PD-(L)1 terapie v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu.
   2. Musí mít kontrolu onemocnění obsahující alespoň 2 dávky anti-PD-(L)1 terapie. Kontrola onemocnění je definována jako; (i) Stabilní onemocnění (SD) po dobu alespoň 12 týdnů (datum první progrese při léčbě anti-PD-(L)1) nebo (ii). Potvrzená částečná odpověď nebo úplná odpověď (PR/CR) – potvrzující sken musí být proveden >4 týdny od počátečního skenování c) Má progresi onemocnění při vstupu do screeningu (první datum progrese onemocnění se považuje za konečné datum odpovědi na předchozí anti-PD -(L)1 terapie) a to musí být do 12 týdnů od poslední dávky léčby obsahující anti-PD-(L)1 terapii. Progrese by měla být potvrzena jedním z následujících způsobů: (i) Po provedení dvou skenovacích vyšetření s odstupem alespoň 4 týdnů, přičemž obě ukazují progresi podle RECIST 1.12 nebo (ii) Po dokončení jednoho skenování, které ukazuje progresi onemocnění podle standardů používané pro předchozí terapii v kombinaci s rychlou progresí onemocnění / klinickou progresí.
7. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1 na počítačové tomografii (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) a jak bylo stanoveno týmem provádějícím studii na místě. Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
8. Poskytnutí vhodné nádorové tkáně pro analýzu exprese Axl kinázy a exprese PD-L1. Vhodná nádorová tkáň se musí skládat z minima nově získaného (čerstvého) vzorku nádorové tkáně (jako formalín fixovaný parafínový blok [FFPE]) spolu s další nově získanou nádorovou tkání (tj. další blok FFPE) nebo archivní vzorek nádorové tkáně (jako další blok FFPE nebo dalších 10 nebarvených sklíček). Další podrobnosti naleznete v části 5.3.13.
9. Výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
10. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.

11. Adekvátní orgánová funkce potvrzená při screeningu do 10 dnů od zahájení léčby – jak dokládají:

    1. počet krevních destiček ≥100 000 /mm3;
    2. Hemoglobin ≥9,0 g/dl (≥5,6 mmol/l);
    3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1500 /mm3;
    4. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5násobek horní hranice normy (ULN) nebo ≤5násobek ULN u účastníků s jaterními metastázami;
    5. Celkový bilirubin ≤1,5násobek ULN nebo přímý bilirubin <=ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu >1,5 ULN.
    6. Kreatinin ≤1,5násobek ULN nebo vypočtená clearance kreatininu 60 ml/min (podle Cockcroft Gaultova vzorce);
    7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 násobek ULN. Poznámka: Pokud účastníci dostávají antikoagulační léčbu, pak PT nebo částečný tromboplastinový čas (PTT) musí být v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií;
12. Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před první dávkou studijní léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

13. účastníci (jak muži, tak ženy) s reprodukčním potenciálem musí být ochotni praktikovat vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Abstinence je přijatelná, pokud je to obvyklý způsob života účastníků. Ženy jsou považovány za ženy, které NEJSOU v plodném věku, pokud mají v anamnéze chirurgickou sterilitu nebo známky postmenopauzálního stavu definovaného jako některý z následujících:

    1. ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok;
    2. amenorea po dobu > 2 let bez hysterektomie a ooforektomie a hodnota folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení screeningu;
    3. Po hysterektomii, ooforektomii nebo podvázání vejcovodů. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu.
14. Mít vyřešení toxických účinků poslední předchozí chemoterapie na stupeň 1 nebo nižší (kromě alopecie). Pokud účastníci podstoupili velkou operaci nebo radiační terapii > 30 Gy, museli se zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

Kritéria vyloučení:

1. Má onemocnění vhodné pro lokální terapii podávanou s léčebným záměrem.
2. Podstoupil více než 1 předchozí řadu chemoterapie pro pokročilý nebo metastazující adenokarcinom plic.
3. kohorta A: podstoupila předchozí léčbu imunomodulačním činidlem; Kohorta B: Podstoupil předchozí chemoterapii samotnou nebo v kombinaci s imunoterapií u metastatického onemocnění
4. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Poznámka: Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
5. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Poznámka: Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením (za použití stejné modality pro každé hodnocení, buď MRI nebo CT sken) po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou.

6. Anamnéza následujících srdečních onemocnění:

   1. Městnavé srdeční selhání > stupně II závažnosti podle New York Heart Association (NYHA) (příloha C: definováno jako symptomatické při nižší než běžné úrovni aktivity).
   2. Ischemická srdeční příhoda včetně infarktu myokardu během 3 měsíců před první dávkou.
   3. Nekontrolované srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, nekontrolované hypertenze (tj. setrvalý systolický TK >160 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg), nebo potřeba změnit medikaci z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění do 6 týdnů před poskytnutím souhlasu.
   4. Anamnéza nebo přítomnost setrvalé bradykardie (≤ 55 BPM), blokáda levého raménka, srdeční kardiostimulátor nebo ventrikulární arytmie. Poznámka: způsobilí jsou účastníci se supraventrikulární arytmií vyžadující lékařské ošetření, ale s normální komorovou frekvencí.
   5. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QTc; osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo předchozího prodloužení QTc vyvolaného léky alespoň 3. stupně (QTc >500 ms).
7. Abnormální ejekční frakce levé komory na echokardiografii nebo Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (méně než spodní hranice normálu pro účastníky tohoto věku v ošetřující instituci nebo <45 %, podle toho, která hodnota je nižší).
8. Současná léčba jakoukoli látkou, o které je známo, že způsobuje Torsades de Pointes, kterou nelze přerušit alespoň pět poločasů nebo dva týdny před první dávkou studijní léčby.
9. Screeningové 12svodové EKG s měřitelným QTc intervalem dle Fridericiiny korekce >450 ms.
10. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a obdržel studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
11. Účastnil se studie zahrnující jakýkoli jiný inhibitor imunitního kontrolního bodu než aktuálně schválené inhibitory kontrolního bodu imunitního systému pro jejich rakovinu plic.
12. podstoupil chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo se neuzdravil (tj. ≤ 1. stupeň na začátku) z AE způsobených dříve podanou látkou. Poznámka: Účastníci s alopecií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria. Pokud účastníci podstoupili velkou operaci, museli se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
13. Dostal protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo kdo se neuzdravil (tj. ≤1. stupeň nebo výchozí hodnota) z nežádoucích účinků (AE) způsobených látkami podanými o více než 4 týdny dříve.
14. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením studijní léčby a selhání adekvátního zotavení z toxicity a/nebo komplikací z intervence před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Velký chirurgický zákrok nezahrnuje postupy pro zavádění žilních katétrů nebo biopsie.

15. Přijatá transfuze krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo podání faktorů stimulujících kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF] nebo rekombinantního erytropoetinu) do 4. týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Mohou být zahrnuti účastníci, kteří dostávají stabilní dávku růstových faktorů s hodnotou hemoglobinu, která splňuje kritérium zahrnutí 9b.

    Poznámka: Mohou být zahrnuti účastníci, kteří dostávají stabilní dávku růstových faktorů s hodnotou hemoglobinu, která splňuje kritérium zahrnutí 9b.

16. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

    Poznámka: Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci se sponzorem.

17. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Poznámka: Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
18. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
19. Má známou aktivní infekci hepatitidou B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidou C (např. virem hepatitidy C (HCV) je detekována ribonukleová kyselina (RNA) [kvalitativní]). Poznámka: i) Účastníci s anamnézou infekce hepatitidy B jsou způsobilí za předpokladu, že jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B ii) Účastníci s anamnézou infekce hepatitidy C jsou způsobilí za předpokladu, že nemají důkazy o RNA hepatitidy C pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce ( qPCR) alespoň 6 měsíců po dokončení léčby infekce hepatitidy.
20. Byl očkován živým virem do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Poznámka: Vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus, jsou povoleny.
21. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
22. Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění.
23. Neschopnost polykat nebo tolerovat perorální léky.
24. Stávající gastrointestinální onemocnění ovlivňující absorpci léčiva, jako je celiakie nebo Crohnova choroba, nebo předchozí resekce střeva, která je považována za klinicky významnou nebo by mohla narušovat absorpci.
25. Známá intolerance laktózy.
26. Vyžaduje antagonisty vitaminu K. Poznámka: Mohou být zahrnuti účastníci, kteří dostávají nízké dávky předepsané k udržení průchodnosti zařízení pro žilní přístup. Poznámka: Antagonisté faktoru Xa jsou povoleni.
27. Léčba kterýmkoli z následujících: inhibitory histaminového receptoru 2, inhibitory protonové pumpy nebo antacidy do 7 dnů od zahájení studijní léčby.
28. Léčba jakýmkoli lékem, který je převážně metabolizován CYP3A4 a má úzký terapeutický index.
29. Známá přecitlivělost (>=3. stupeň) na bemcentinib, pembrolizumab nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
30. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových stavů (např. těžké poškození jater) nebo současné nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy nebo přetrvávající.
31. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu (kromě kožních infekcí).
32. Během 6 měsíců po první dávce byl ozářen do plic >30 Gy.
33. Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníků po celou dobu trvání studie nebo znamená, že není v nejlepším zájmu účastníků účastnit se podle názoru vyšetřovatele
34. Je těhotná nebo kojící nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningem až do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
35. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
36. Pouze kohorta B: Má mutaci EGFR nebo přeuspořádání genomu ALK.