Bemcentinib (BGB324) i kombination med Pembrolizumab hos patienter med avanceret NSCLC

Inklusionskriterier:

1. Udlevering af underskrevet informeret samtykke.
2. Mandlige og ikke-gravide kvinder, der er 18 år eller ældre på tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke.
3. Histopatologisk eller cytologisk dokumenteret Stage IV adenocarcinom ikke-småcellet lungecancer (NSCLC). Bemærk: deltagere med en blandet histologi, herunder et betydeligt område af adenokarcinom histologi, er kvalificerede.
4. Kun kohorte A: Har sygdomsprogression på eller efter en tidligere platinholdig kemoterapi. Bemærk: Deltagere med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-mutationer eller genomiske omlejringer af Anaplastisk lymfomreceptortyrosinkinase (ALK) skal have dokumenteret sygdomsprogression på mindst én godkendt behandling for disse indikationer og må ikke have modtaget platinholdig kemoterapi.

5. Kun kohorte B:

   1. Har modtaget maksimalt én tidligere linje af en anti-PD-(L)1-behandling (monoterapi).
   2. Skal have haft sygdomskontrol (SD, PR eller CR) i mindst 6 måneder på seneste behandling indeholdende mindst 2 doser anti-PD-(L)1-terapi.
   3. Har sygdomsprogression, når man går ind i screening, og dette skal være inden for 12 uger efter sidste dosis af den seneste behandling indeholdende en anti-PD-(L)1-behandling. Progression skulle være blevet bekræftet på en af ​​følgende måder: (i) Efter at have fået gennemført to scanningsvurderinger med mindst 4 ugers mellemrum, begge viser progression i henhold til RECIST 1.1 eller (ii) at have fået gennemført en scanningsvurdering, der viser sygdomsprogression i henhold til standarder bruges til tidligere behandling kombineret med hurtig sygdomsprogression / klinisk progression.

6. Kohorte C: Kun

   1. Har modtaget maksimalt én tidligere linje af en anti-PD-(L)1-behandling i kombination med en platinholdig kemoterapi.
   2. Skal have haft sygdomsbekæmpelse indeholdende mindst 2 doser anti-PD-(L)1-behandling. Sygdomskontrol er defineret som; (i) Stabil sygdom (SD) i mindst 12 uger (dato for første progression på anti-PD-(L)1-behandling) eller (ii). Bekræftet delvist svar eller fuldstændigt svar (PR/CR) - bekræftende scanning skal udføres >4 uger fra indledende scanning c) Har sygdomsprogression ved indtræden i screening (første dato for sygdomsprogression tages som slutdato for respons på tidligere anti-PD -(L)1-behandling), og dette skal være inden for 12 uger efter sidste dosis af behandling, der indeholder en anti-PD-(L)1-behandling. Progression skulle være blevet bekræftet på en af ​​følgende måder: (i) at have fået gennemført to scanningsvurderinger med mindst 4 ugers mellemrum, begge viser progression i henhold til RECIST 1.12 eller (ii) at have fået gennemført en scanningsvurdering, der viser sygdomsprogression i henhold til standarder bruges til tidligere behandling kombineret med hurtig sygdomsprogression / klinisk progression.
7. Målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og som bestemt af stedets undersøgelsesteam. Tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
8. Tilvejebringelse af egnet tumorvæv til analyse af Axl-kinaseekspression og PD-L1-ekspression. Egnet tumorvæv skal bestå af et minimum af nyerhvervet (frisk) tumorvævsprøve (som en formalinfikseret paraffinindlejret [FFPE] blok) sammen med enten yderligere nyerhvervet tumorvæv (dvs. yderligere FFPE-blok) eller en arkivtumorvævsprøve (som en yderligere FFPE-blok eller yderligere 10 ufarvede objektglas). Se afsnit 5.3.13 for yderligere detaljer.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore 0 eller 1.
10. Forventet levetid på mindst 3 måneder.

11. Tilstrækkelig organfunktion bekræftet ved screening inden for 10 dage efter behandlingsstart - som påvist af:

    1. Blodpladeantal ≥100.000/mm3;
    2. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);
    3. Absolut neutrofiltal (ANC) >1.500/mm3;
    4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) eller ≤5 gange ULN for deltagere med levermetastaser;
    5. Total bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN eller direkte bilirubin <=ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 ULN.
    6. Kreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller beregnet kreatininclearance 60 ml/min (ved Cockcroft Gault-formel);
    7. International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​gange ULN og Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 ​​gange ULN. Bemærk: Hvis deltagerne modtager antikoagulantbehandling, skal PT eller partiel tromboplastintid (PTT) være inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia;
12. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

13. deltagere (både mænd og kvinder) med reproduktionspotentiale skal være villige til at praktisere yderst effektive præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil for deltagerne. Kvindelige deltagere anses for IKKE at være i den fødedygtige alder, hvis de har en historie med kirurgisk sterilitet eller tegn på postmenopausal status defineret som en af ​​følgende:

    1. ≥45 år og ikke har haft menstruation i mere end 1 år;
    2. Amenorrheic i >2 år uden en hysterektomi og oophorektomi og en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi i det postmenopausale område efter screeningsevaluering;
    3. Post hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.
14. Har opløsning af toksiske virkning(er) af den seneste tidligere kemoterapi til grad 1 eller mindre (undtagen alopeci). Hvis deltagerne fik større operation eller strålebehandling på > 30 Gy, skal de være kommet sig over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen.

Ekskluderingskriterier:

1. Har sygdom egnet til lokal terapi administreret med helbredende hensigt.
2. Har modtaget mere end 1 tidligere linje af kemoterapi for avanceret eller metastatisk adenocarcinom i lungen.
3. Kohorte A: Har modtaget tidligere behandling med et immunmodulerende middel; Kohorte B: Har tidligere modtaget kemoterapi alene eller i kombination med immunterapi i metastaserende omgivelser
4. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Bemærk: Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
5. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Bemærk: deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik (ved at bruge den samme modalitet for hver vurdering, enten MR- eller CT-scanning) i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og bruger ikke steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling.

6. Anamnese med følgende hjertesygdomme:

   1. Kongestivt hjertesvigt af >grad II sværhedsgrad ifølge New York Heart Association (NYHA) (tillæg C: defineret som symptomatisk ved mindre end almindelige aktivitetsniveauer).
   2. Iskæmisk hjertehændelse inklusive myokardieinfarkt inden for 3 måneder før første dosis.
   3. Ukontrolleret hjertesygdom, herunder ustabil angina, ukontrolleret hypertension (dvs. vedvarende systolisk BP >160 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg), eller behov for at skifte medicin på grund af manglende sygdomskontrol inden for 6 uger før afgivelse af samtykke.
   4. Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende bradykardi (≤55 BPM), venstre grenblok, pacemaker eller ventrikulær arytmi. Bemærk: deltagere med en supraventrikulær arytmi, der kræver medicinsk behandling, men med en normal ventrikulær frekvens er berettiget.
   5. Familiehistorie med langt QTc-syndrom; personlig historie med langt QTc-syndrom eller tidligere lægemiddelinduceret QTc-forlængelse på mindst grad 3 (QTc >500ms).
7. Unormal venstre ventrikulær ejektionsfraktion på ekkokardiografi eller Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (mindre end den nedre normalgrænse for en deltager i den alder på den behandlende institution eller <45 %, alt efter hvad der er lavere).
8. Nuværende behandling med ethvert middel, der vides at forårsage Torsades de Pointes, som ikke kan seponeres mindst fem halveringstider eller to uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Screening af 12-aflednings-EKG med et målbart QTc-interval i henhold til Fridericias korrektion >450 ms.
10. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Har deltaget i en undersøgelse, der involverer enhver anden immunkontrolpunkthæmmer end aktuelt godkendte immunkontrolpunkthæmmere for deres lungekræft.
12. Modtaget kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er blevet rask (dvs. ≤Grad 1 ved baseline) fra AE'er på grund af et tidligere administreret middel. Bemærk: Deltagere med ≤Grade 2 alopeci er en undtagelse fra dette kriterium. Hvis deltagerne modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden behandlingen påbegyndes.
13. Modtaget et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er blevet rask (dvs. ≤Grade 1 eller baseline) fra bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
14. Større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og manglende restituering af toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Større operation omfatter ikke procedurer til indsættelse af venekatetre eller biopsier.

15. Modtaget transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive Granulocyt-kolonistimulerende faktor [G-CSF], Granulocyt-makrofager kolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erythropoetin) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Deltagere, der modtager en stabil dosis af vækstfaktorer med en hæmoglobinværdi, der opfylder inklusionskriterium 9b, kan inkluderes.

    Bemærk: Deltagere, der modtager en stabil dosis af vækstfaktorer med en hæmoglobinværdi, der opfylder inklusionskriterium 9b, kan inkluderes.

16. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Bemærk: Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med sponsoren.

17. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Bemærk: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
18. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
19. Har kendt aktiv infektion med Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. Hepatitis C-virus (HCV) Ribonukleinsyre (RNA) [kvalitativ] er påvist). Bemærk: i) Deltagere med en anamnese med hepatitis B-infektion er kvalificerede, forudsat at de er hepatitis B-overfladeantigen-negative ii) Deltagere med en anamnese med hepatitis C-infektion er kvalificerede, forudsat at de ikke har tegn på hepatitis C RNA ved brug af en kvantitativ polymerasekædereaktion ( qPCR) mindst 6 måneder efter afsluttet behandling for hepatitisinfektion.
20. Har modtaget en levende virusvaccination inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt.
21. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
22. Har en historie med interstitiel lungesygdom.
23. Manglende evne til at sluge eller tolerere oral medicin.
24. Eksisterende gastrointestinal sygdom, der påvirker lægemiddelabsorptionen, såsom cøliaki eller Crohns sygdom, eller tidligere tarmresektion, som anses for at være klinisk signifikant eller kunne interferere med absorptionen.
25. Kendt laktoseintolerance.
26. Kræver vitamin K-antagonister. Bemærk: Deltagere, der modtager lave doser ordineret for at bevare åbenheden af ​​venøse adgangsanordninger, kan inkluderes. Bemærk: Faktor Xa-antagonister er tilladt.
27. Behandling med et af følgende: histaminreceptor 2-hæmmere, protonpumpehæmmere eller antacida inden for 7 dage efter start af undersøgelsesbehandlingen.
28. Behandling med enhver medicin, der overvejende metaboliseres af CYP3A4 og har et snævert terapeutisk indeks.
29. Kendt overfølsomhed (>=grad 3) over for bemcentinib, pembrolizumab eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
30. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske tilstande (f. alvorlig leverinsufficiens) eller aktuelle ustabile eller ukompenserede respiratoriske eller hjertesygdomme eller vedvarende.
31. Har aktiv infektion, der kræver systemisk behandling (bortset fra kutane infektioner).
32. Har modtaget stråling til lungen på >30 Gy inden for 6 måneder efter første dosis.
33. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagernes deltagelse i hele forsøgets varighed, eller betyder, at det ikke er i deltagernes interesse at deltage, efter efterforskerens opfattelse
34. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende fra screening til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
35. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
36. Kun kohorte B: Har en EGFR-mutation eller ALK genomisk omlejring.