Bemcentinib (BGB324) pembrolizumabbal kombinálva előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt, tájékozott hozzájárulás megadása.
2. Férfiak és nem terhes nők, akik a beleegyezés megadásának időpontjában 18 éves vagy idősebbek.
3. Hisztopatológiailag vagy citológiailag dokumentált IV. stádiumú adenocarcinoma nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC). Megjegyzés: a vegyes szövettani vizsgálattal rendelkező résztvevők, beleértve az adenokarcinóma szövettanának jelentős területét, jogosultak.
4. Csak az A kohorsz: betegsége előrehaladott egy korábbi platinatartalmú kemoterápia során vagy azt követően. Megjegyzés: Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutációjában vagy az anaplasztikus limfóma receptor tirozin kináz (ALK) genomiális átrendeződésében szenvedő résztvevőknek dokumentált betegség progressziójával kell rendelkezniük legalább egy engedélyezett terápia során, és nem részesültek platinatartalmú kemoterápiában.

5. Csak B kohorsz:

   1. Maximum egy korábbi sorozatban kapott anti-PD-(L)1 terápiát (monoterápia).
   2. A betegség elleni védekezésben (SD, PR vagy CR) legalább 6 hónapig rendelkeznie kell a legutóbbi, legalább 2 adag anti-PD-(L)1-terápiát tartalmazó kezeléssel.
   3. A betegség progressziója van a szűrés megkezdésekor, és ennek a legutóbbi, anti-PD-(L)1 terápiát tartalmazó kezelés utolsó adagját követő 12 héten belül kell történnie. A progressziót a következő módok egyikével kellett volna megerősíteni: (i) legalább 4 hetes különbséggel végzett két szkennelési vizsgálat, amelyek mindegyike a RECIST 1.1 szerinti progressziót mutatta, vagy (ii) egy szkennelési vizsgálat befejeződött, amely a betegség progresszióját mutatja a szabványoknak megfelelően korábbi terápiához alkalmazták a betegség gyors progressziójával/klinikai progressziójával kombinálva.

6. C kohorsz: Csak

   1. Maximum egy korábbi sorozatban kapott PD-(L)1 elleni terápiát platinatartalmú kemoterápiával kombinálva.
   2. Legalább 2 adag anti-PD-(L)1 terápiát tartalmazó betegségellenőrzésnek kell lennie. A betegség elleni védekezés meghatározása:; (i) Stabil betegség (SD) legalább 12 hétig (az első progresszió időpontja az anti-PD-(L)1 terápia során) vagy (ii). Megerősített részleges válasz vagy teljes válasz (PR/CR) – a megerősítő vizsgálatot az első vizsgálattól számított 4 hétnél hosszabb ideig kell elvégezni. c) A betegség progressziója a szűrés megkezdésekor (a betegség progressziójának első dátuma a korábbi anti-PD-re adott válasz befejezési dátuma) -(L)1 terápia), és ennek az anti-PD-(L)1 terápiát tartalmazó kezelés utolsó adagjától számított 12 héten belül kell történnie. A progressziót a következő módok egyikével kellett volna megerősíteni: (i) legalább 4 hetes különbséggel végzett két szkennelési vizsgálat, mindkettő a RECIST 1.12 szerinti progressziót mutatott, vagy (ii) egy szkennelési vizsgálatot végeztek el, amely a betegség progresszióját mutatja a szabványoknak megfelelően korábbi terápiához alkalmazták a betegség gyors progressziójával/klinikai progressziójával kombinálva.
7. Mérhető betegség a számítógépes tomográfián (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) végzett RECIST 1.1 szerint, valamint a helyszíni vizsgálati csoport által meghatározottak szerint. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő daganatos elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
8. Megfelelő tumorszövet biztosítása az Axl kináz expresszió és a PD-L1 expresszió elemzéséhez. A megfelelő tumorszövetnek minimálisan újonnan szerzett (friss) tumorszövetmintából kell állnia (formalin fixált paraffinba ágyazott [FFPE] blokkként), valamint további újonnan szerzett tumorszövetből (pl. további FFPE blokk) vagy archív tumorszövetminta (további FFPE blokkként vagy további 10 festetlen tárgylemez). További részletekért lásd az 5.3.13. szakaszt.
9. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszáma 0 vagy 1.
10. A várható élettartam legalább 3 hónap.

11. Megfelelő szervműködést a szűrés igazolt a kezelés megkezdését követő 10 napon belül – ezt bizonyítja:

    1. Thrombocytaszám ≥100 000 /mm3;
    2. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);
    3. Abszolút neutrofilszám (ANC) >1500 /mm3;
    4. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának (ULN) ≤2,5-szöröse, vagy a májmetasztázisokkal rendelkező résztvevők esetében a ULN ≤5-szöröse;
    5. Az összbilirubin ≤ a ULN 1,5-szerese vagy a közvetlen bilirubin <=ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 ULN.
    6. Kreatinin ≤ 1,5-szerese az ULN-nek vagy számított kreatinin-clearance 60 ml/perc (Cockcroft Gault képlet szerint);
    7. A nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a protrombin idő (PT) ≤ a ULN 1,5-szerese és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ a ULN 1,5-szerese. Megjegyzés: Ha a résztvevők véralvadásgátló kezelést kapnak, akkor a PT-nek vagy a részleges thromboplastin időnek (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül kell lennie;
12. A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati kezelés első adagja előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

13. a reproduktív potenciállal rendelkező résztvevőknek (férfiak és nők egyaránt) késznek kell lenniük arra, hogy nagyon hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazzanak a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Az absztinencia elfogadható, ha ez a résztvevők szokásos életmódja. A női résztvevők NEM tekinthetők fogamzóképes korúnak, ha a kórelőzményükben műtéti sterilitás vagy a menopauza utáni állapotukra utaló jelek szerepelnek, amelyek az alábbiak bármelyike ​​szerint meghatározottak:

    1. ≥45 éves, és több mint 1 éve nem volt menstruációja;
    2. Amenorrhoeás több mint 2 évig méheltávolítás és peteeltávolítás nélkül, valamint tüszőstimuláló hormon (FSH) érték a postmenopauzális tartományban a szűrés értékelése alapján;
    3. A méheltávolítás, a peteeltávolítás vagy a petevezeték lekötése után. A dokumentált méheltávolítást vagy oophorectomiát a tényleges beavatkozás orvosi feljegyzéseivel vagy ultrahanggal kell megerősíteni. A petevezeték elkötését a tényleges eljárás orvosi feljegyzéseivel kell megerősíteni.
14. A legutóbbi korábbi kemoterápia toxikus hatása(i) 1-es fokozatú vagy annál alacsonyabb szintre szűnnek meg (kivéve az alopecia). Ha a résztvevők nagyobb műtétet vagy > 30 Gy sugárkezelést kaptak, akkor fel kell gyógyulniuk a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegsége van, amely alkalmas helyi terápiára, gyógyító szándékkal.
2. Előrehaladott vagy metasztatikus tüdőadenokarcinóma miatt több mint 1 korábbi kemoterápiában részesült.
3. A kohorsz: korábban immunmoduláló szerrel kezelt; B kohorsz: Korábban kemoterápiát kapott önmagában vagy immunterápiával kombinálva metasztatikus környezetben
4. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Megjegyzés: Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák vagy az in situ méhnyakrák.
5. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek abban a feltételben, hogy stabilak (a képalkotó vizsgálat során a progresszióra utaló bizonyíték nélkül (azonos modalitást alkalmazva minden értékelésnél, akár MRI, akár CT vizsgálat) legalább 4 héttel a próbakezelés első adagja előtt, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra, és nem használ szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig.

6. A következő szívbetegségek anamnézisében:

   1. Pangásos szívelégtelenség > II. fokú súlyosság a New York Heart Association (NYHA) szerint (C. függelék: a szokásosnál alacsonyabb aktivitási szinteken tüneti jellegű).
   2. Ischaemiás szívesemény, beleértve a szívizominfarktust az első adag beadását megelőző 3 hónapon belül.
   3. Nem kontrollált szívbetegség, beleértve az instabil anginát, a nem kontrollált magas vérnyomást (pl. tartós szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm), vagy a beleegyezés megadását megelőző 6 héten belül a betegség elleni védekezés hiánya miatt gyógyszert kell váltani.
   4. Tartós bradycardia (≤55 BPM), bal oldali köteg blokk, szívritmus-szabályozó vagy kamrai aritmia a kórtörténetben vagy jelenléte. Megjegyzés: a szupraventrikuláris aritmiában szenvedő, orvosi kezelést igénylő, de normális kamrai ritmusú résztvevők jogosultak.
   5. Hosszú QTc-szindróma a családban; hosszú QTc-szindróma vagy korábbi, legalább 3. fokozatú, gyógyszer okozta QTc-megnyúlás (QTc >500 ms).
7. Rendellenes bal kamrai ejekciós frakció az echokardiográfián vagy a Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) vizsgálaton (kevesebb, mint a normál alsó határa az adott korú résztvevők esetében a kezelő intézményben, vagy <45%, amelyik az alacsonyabb).
8. Jelenlegi kezelés bármely olyan szerrel, amelyről ismert, hogy Torsades de Pointes-t okoz, amely nem szakítható meg legalább öt felezési idővel vagy két héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
9. 12 elvezetéses EKG szűrése mérhető QTc intervallummal Fridericia-féle korrekció szerint >450 ms.
10. Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül.
11. Részt vett egy olyan vizsgálatban, amelyben a tüdőrák jelenleg jóváhagyott immunellenőrzési pont gátlóitól eltérő immunkontroll-gátló gátlók vettek részt.
12. Kemoterápiában vagy célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult meg (pl. ≤ 1. fokozat a kiinduláskor) a korábban beadott szer következtében fellépő mellékhatások miatt. Megjegyzés: Ez alól a feltétel alól kivételt képeznek a ≤2. fokozatú alopecia résztvevői. Ha a résztvevők jelentős műtéten estek át, akkor a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
13. Rákellenes monoklonális antitestet (mAb) kapott a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult meg (pl. ≤ 1. fokozat vagy kiindulási érték) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek által okozott nemkívánatos események (AE) miatt.
14. Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, és a vizsgálati kezelés első adagja előtti beavatkozásból eredő toxicitásból és/vagy szövődményekből való megfelelő gyógyulás hiánya. Megjegyzés: A nagy műtétek nem tartalmazzák a vénás katéterek behelyezését vagy a biopsziát.

15. Vérkészítmények (beleértve a vérlemezkék vagy vörösvértestek) transzfúziója vagy kolóniastimuláló faktorok (beleértve a granulocita-kolónia-stimuláló faktort [G-CSF], a granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktort [GM-CSF] vagy a rekombináns eritropoetint) beadása héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Megjegyzés: A 9b besorolási kritériumnak megfelelő hemoglobinértékkel rendelkező, stabil dózisú növekedési faktorokat kapó résztvevők bevonhatók.

    Megjegyzés: A 9b besorolási kritériumnak megfelelő hemoglobinértékkel rendelkező, stabil dózisú növekedési faktorokat kapó résztvevők bevonhatók.

16. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.

    Megjegyzés: A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a szponzorral folytatott konzultációt követően jóváhagyható.

17. Aktív autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Megjegyzés: Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
18. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) előfordulása (HIV 1/2 antitestek).
19. Hepatitis B-vel (pl. HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-vel (pl. Hepatitis C vírus (HCV) Ribonukleinsav (RNS) [kvalitatív] fertőzött ismert állapotban van. Megjegyzés: i) Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében hepatitis B-fertőzés szerepel, jogosultak, feltéve, hogy hepatitis B felületi antigén-negatívak. ii) Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében hepatitis C fertőzés szerepel, jogosultak arra, hogy nincs bizonyítékuk a hepatitis C RNS-re kvantitatív polimeráz láncreakciót használva ( qPCR) legalább 6 hónappal a hepatitis fertőzés kezelésének befejezése után.
20. Élő vírus elleni védőoltást kapott a tervezett kezelés megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: A szezonális influenza elleni vakcinák, amelyek nem tartalmaznak élő vírust, megengedettek.
21. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt.
22. Anamnézisében intersticiális tüdőbetegség szerepel.
23. Képtelenség lenyelni vagy elviselni az orális gyógyszert.
24. Meglévő gyomor-bélrendszeri betegség, amely befolyásolja a gyógyszer felszívódását, mint például cöliákia vagy Crohn-betegség, vagy korábbi bélreszekció, amely klinikailag jelentősnek tekinthető, vagy megzavarhatja a felszívódást.
25. Ismert laktóz intolerancia.
26. K-vitamin antagonistákat igényel. Megjegyzés: A vénás hozzáférési eszközök átjárhatóságának fenntartása érdekében előírt alacsony dózist kapó résztvevők is beszámíthatók. Megjegyzés: Xa faktor antagonisták megengedettek.
27. Kezelés a következők bármelyikével: hisztamin receptor 2-gátlók, protonpumpa-gátlók vagy antacidok a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül.
28. Kezelés bármely olyan gyógyszerrel, amelyet túlnyomórészt a CYP3A4 metabolizál, és szűk terápiás indexű.
29. Ismert túlérzékenység (>=3. fokozat) bemcentinibbel, pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szemben.
30. Bármilyen súlyos vagy ellenőrizetlen szisztémás állapotra utaló jel (pl. súlyos májkárosodás) vagy jelenlegi instabil vagy kompenzálatlan légzési vagy szívbetegség, vagy folyamatban lévő.
31. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel (a bőrfertőzéseken kívül).
32. Az első dózis beadását követő 6 hónapon belül 30 Gy feletti sugárzást kapott a tüdőben.
33. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, zavarhatja a résztvevők részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy azt jelenti, hogy nem áll a résztvevők legjobb érdeke a nyomozó véleménye szerint részt venni
34. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.
35. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
36. Csak B kohorsz: EGFR mutációt vagy ALK genomiális átrendeződést tartalmaz.