Bemcentinib (BGB324) in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met NSCLC in een gevorderd stadium

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende geïnformeerde toestemming.
2. Mannelijke en niet-zwangere vrouwen die 18 jaar of ouder zijn op het moment van het geven van geïnformeerde toestemming.
3. Histopathologisch of cytologisch gedocumenteerd stadium IV adenocarcinoom niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Opmerking: deelnemers met een gemengde histologie, waaronder een aanzienlijk gebied van adenocarcinoomhistologie, komen in aanmerking.
4. Alleen cohort A: heeft ziekteprogressie op of na een eerdere platinabevattende chemotherapie. Opmerking: deelnemers met mutaties in de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) of genomische herschikkingen van anaplastische lymfoomreceptortyrosinekinase (ALK) moeten gedocumenteerde ziekteprogressie hebben bij ten minste één goedgekeurde therapie voor deze indicaties en mogen geen platinabevattende chemotherapie hebben gekregen.

5. Alleen cohort B:

   1. Maximaal één eerdere regel anti-PD-(L)1-therapie (monotherapie) heeft gekregen.
   2. Moet ziektecontrole (SD, PR of CR) hebben gehad gedurende ten minste 6 maanden bij de meest recente behandeling met ten minste 2 doses anti-PD-(L)1-therapie.
   3. Heeft ziekteprogressie bij aanvang van de screening en dit moet binnen 12 weken na de laatste dosis van de meest recente behandeling met een anti-PD-(L)1-therapie zijn. De progressie moet op een van de volgende manieren zijn bevestigd: (i) twee scanbeoordelingen hebben ondergaan met een tussenpoos van ten minste 4 weken, beide met progressie volgens RECIST 1.1 of (ii) één scanbeoordeling hebben gehad met ziekteprogressie volgens de normen gebruikt voor eerdere therapie in combinatie met snelle ziekteprogressie/klinische progressie.

6. Cohort C: alleen

   1. Maximaal één eerdere regel anti-PD-(L)1-therapie heeft gekregen in combinatie met een platinabevattende chemotherapie.
   2. Moet ziektecontrole hebben gehad met ten minste 2 doses anti-PD-(L)1-therapie. Ziektebestrijding wordt gedefinieerd als; (i) Stabiele ziekte (SD) gedurende ten minste 12 weken (datum van eerste progressie op anti-PD-(L)1-therapie) Of (ii). Bevestigde gedeeltelijke respons of volledige respons (PR/CR) - bevestigingsscan moet worden uitgevoerd >4 weken na eerste scan c) Heeft ziekteprogressie bij aanvang screening (eerste datum van progressie van ziekte wordt genomen als einddatum van respons op eerdere anti-PD -(L)1-therapie) en dit moet binnen 12 weken na de laatste dosis van een behandeling met een anti-PD-(L)1-therapie zijn. De progressie moet op een van de volgende manieren zijn bevestigd: (i) twee scanbeoordelingen hebben gehad met een tussenpoos van ten minste 4 weken, beide met progressie volgens RECIST 1.12 of (ii) één scanbeoordeling hebben gehad met ziekteprogressie volgens de normen gebruikt voor eerdere therapie in combinatie met snelle ziekteprogressie/klinische progressie.
7. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 op computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en zoals bepaald door het onderzoeksteam op de locatie. Tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
8. Levering van geschikt tumorweefsel voor de analyse van Axl-kinase-expressie en PD-L1-expressie. Geschikt tumorweefsel moet bestaan ​​uit minimaal nieuw verworven (vers) tumorweefselmonster (als een in formaline gefixeerd paraffine-ingebed [FFPE]-blok), samen met ofwel meer nieuw verworven tumorweefsel (d.w.z. een ander FFPE-blok) of een gearchiveerd tumorweefselmonster (als een volgend FFPE-blok of nog eens 10 ongekleurde objectglaasjes). Zie Sectie 5.3.13 voor meer details.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore 0 of 1.
10. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.

11. Adequate orgaanfunctie bevestigd bij screening binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling - zoals blijkt uit:

    1. Aantal bloedplaatjes ≥100.000 /mm3;
    2. Hemoglobine ≥9,0 g/dl (≥5,6 mmol/l);
    3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1.500 /mm3;
    4. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), of ≤5 keer de ULN voor deelnemers met levermetastasen;
    5. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer de ULN of directe bilirubine <=ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 ULN.
    6. Creatinine ≤1,5 ​​keer de ULN of berekende creatinineklaring 60 ml/min (volgens Cockcroft Gault-formule);
    7. International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​keer de ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​keer de ULN. Opmerking: als deelnemers anticoagulantia krijgen, moet de PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia liggen;
12. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

13. deelnemers (zowel mannen als vrouwen) met reproductief potentieel moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiemethoden toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl van de deelnemers is. Vrouwelijke deelnemers worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd als ze een voorgeschiedenis hebben van chirurgische steriliteit of bewijs van postmenopauzale status, gedefinieerd als een van de volgende:

    1. ≥45 jaar en al meer dan 1 jaar niet meer menstrueert;
    2. Amenorroïsch gedurende >2 jaar zonder hysterectomie en ovariëctomie en een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde in het postmenopauzale bereik na screeningsevaluatie;
    3. Post hysterectomie, ovariëctomie of afbinden van de eileiders. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure.
14. De toxische effecten van de meest recente eerdere chemotherapie zijn verdwenen tot graad 1 of minder (behalve alopecia). Als de deelnemers een grote operatie of bestraling van > 30 Gy hebben ondergaan, moeten ze hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft een ziekte die geschikt is voor lokale therapie toegediend met curatieve bedoeling.
2. Heeft meer dan 1 eerdere lijn chemotherapie gekregen voor gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de long.
3. Cohort A: eerder behandeld met een immunomodulerend middel; Cohort B: heeft eerder chemotherapie gekregen, alleen of in combinatie met immunotherapie in de gemetastaseerde setting
4. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Let op: Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
5. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Opmerking: deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming (met behulp van de identieke modaliteit voor elke beoordeling, MRI of CT-scan) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling.

6. Geschiedenis van de volgende hartaandoeningen:

   1. Congestief hartfalen van graad II ernst volgens de New York Heart Association (NYHA) (bijlage C: gedefinieerd als symptomatisch bij minder dan normale activiteitsniveaus).
   2. Ischemische cardiale gebeurtenis inclusief myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
   3. Ongecontroleerde hartziekte, waaronder onstabiele angina, ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. aanhoudende systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg), of de noodzaak om van medicatie te veranderen wegens gebrek aan ziektecontrole binnen 6 weken voorafgaand aan het verlenen van toestemming.
   4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende bradycardie (≤55 BPM), linkerbundeltakblok, pacemaker of ventriculaire aritmie. Let op: deelnemers met een supraventriculaire aritmie waarvoor medische behandeling nodig is, maar met een normale ventriculaire frequentie komen in aanmerking.
   5. Familiegeschiedenis van lang QTc-syndroom; persoonlijke voorgeschiedenis van lang QTc-syndroom of eerdere door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging van ten minste graad 3 (QTc >500 ms).
7. Abnormale linkerventrikelejectiefractie op echocardiografie of Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (minder dan de ondergrens van normaal voor een deelnemer van die leeftijd in de behandelende instelling of <45%, afhankelijk van welke lager is).
8. Huidige behandeling met elk middel waarvan bekend is dat het torsades de pointes veroorzaakt die niet kunnen worden stopgezet ten minste vijf halfwaardetijden of twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
9. Screening van 12-afleidingen ECG met een meetbaar QTc-interval volgens Fridericia's correctie >450 ms.
10. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling.
11. Heeft deelgenomen aan een onderzoek met andere immuuncontrolepuntremmers dan momenteel goedgekeurde immuuncontrolepuntremmers voor hun longkanker.
12. Kreeg chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of die niet hersteld is (d.w.z. ≤Graad 1 bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel. Opmerking: deelnemers met ≤Graad 2 alopecia vormen een uitzondering op dit criterium. Als de deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
13. Een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker heeft gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of die niet hersteld is (d.w.z. ≤ Graad 1 of baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
14. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en het niet voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling. Opmerking: Onder grote operaties vallen niet procedures voor het inbrengen van veneuze katheters of biopsieën.

15. Ontvangen transfusie van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder Granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], Granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF] of recombinant erytropoëtine) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling. Opmerking: deelnemers die een stabiele dosis groeifactoren krijgen met een hemoglobinewaarde die voldoet aan opnamecriterium 9b, kunnen worden opgenomen.

    Opmerking: deelnemers die een stabiele dosis groeifactoren krijgen met een hemoglobinewaarde die voldoet aan opnamecriterium 9b, kunnen worden opgenomen.

16. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    Opmerking: Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de sponsor.

17. Actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Let op: Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
18. Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
19. Heeft een bekende actieve infectie met Hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of Hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus (HCV) Ribonucleïnezuur (RNA) [kwalitatief] wordt gedetecteerd). Opmerking: i) Deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis B-infectie komen in aanmerking op voorwaarde dat ze hepatitis B-oppervlakteantigeennegatief zijn ii) Deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis C-infectie komen in aanmerking op voorwaarde dat ze geen bewijs hebben van hepatitis C-RNA met behulp van een kwantitatieve polymerasekettingreactie ( qPCR) ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling voor hepatitis-infectie.
20. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een vaccinatie met levend virus gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan.
21. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
22. Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
23. Onvermogen om orale medicatie te slikken of te verdragen.
24. Bestaande gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden, zoals coeliakie of de ziekte van Crohn, of eerdere darmresectie die als klinisch significant wordt beschouwd of die de absorptie zou kunnen verstoren.
25. Bekende lactose-intolerantie.
26. Vereist vitamine K-antagonisten. Opmerking: deelnemers die lage doses krijgen voorgeschreven om de doorgankelijkheid van apparaten voor veneuze toegang te behouden, kunnen worden opgenomen. Opmerking: Factor Xa-antagonisten zijn toegestaan.
27. Behandeling met een van de volgende: histaminereceptor 2-remmers, protonpompremmers of antacida binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling.
28. Behandeling met medicatie die voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte heeft.
29. Bekende overgevoeligheid (>=graad 3) voor bemcentinib, pembrolizumab of een van hun hulpstoffen.
30. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische aandoeningen (bijv. ernstige leverfunctiestoornis) of huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen, of aanhoudende.
31. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist (afgezien van huidinfecties).
32. Heeft binnen 6 maanden na de eerste dosis straling van >30 Gy naar de long gekregen.
33. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of betekent dat het niet in het beste belang van de deelnemers is om deelnemen, naar het oordeel van de Onderzoeker
34. Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de studie, vanaf de screening tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
35. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
36. Alleen cohort B: Heeft een EGFR-mutatie of ALK-genomische herschikking.