Bemcentinibi (BGB324) yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa potilailla, joilla on edennyt NSCLC

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen antaminen.
2. Miehet ja ei-raskaana olevat naiset, jotka ovat tietoisen suostumuksen antamishetkellä vähintään 18-vuotiaita.
3. Histopatologisesti tai sytologisesti dokumentoitu vaiheen IV adenokarsinooma ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Huomautus: Osallistujat, joiden histologia on sekoitettu, mukaan lukien merkittävä adenokarsinooman histologia-alue, ovat kelvollisia.
4. Vain kohortti A: Onko sairaus edennyt aikaisemman platinaa sisältävän kemoterapian aikana tai sen jälkeen. Huomautus: osallistujilla, joilla on epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutaatioita tai anaplastisen lymfoomareseptorin tyrosiinikinaasin (ALK) genomisia uudelleenjärjestelyjä, on oltava dokumentoitu sairauden eteneminen vähintään yhdessä näissä käyttöaiheissa lisensoidussa hoidossa, eivätkä he ole saaneet platinaa sisältävää kemoterapiaa.

5. Vain kohortti B:

   1. Hän on saanut enintään yhden aiemman linjan anti-PD-(L)1-hoitoa (monoterapia).
   2. Sinulla on täytynyt olla taudinhallinta (SD, PR tai CR) vähintään 6 kuukauden ajan viimeisimmällä hoidolla, joka sisälsi vähintään 2 annosta anti-PD-(L)1-hoitoa.
   3. Hänellä on taudin eteneminen seulonnan alkaessa, ja tämän on tapahduttava 12 viikon sisällä viimeisimmän anti-PD-(L)1-hoitoa sisältävän hoidon viimeisestä annoksesta. Eteneminen olisi pitänyt vahvistaa jollakin seuraavista tavoista: (i) kaksi skannausarviointia on suoritettu vähintään 4 viikon välein, molemmat osoittivat etenemistä RECIST 1.1:n mukaisesti tai (ii) yksi skannausarviointi, joka osoitti taudin etenemistä standardien mukaisesti käytetty aikaisempaan hoitoon yhdistettynä nopeaan taudin etenemiseen / kliinisen etenemisen yhteydessä.

6. Kohortti C: Vain

   1. Hän on saanut enintään yhden aiemman sarjan anti-PD-(L)1-hoitoa yhdessä platinaa sisältävän kemoterapian kanssa.
   2. Sinulla on täytynyt olla taudinhallinta, joka sisälsi vähintään 2 annosta anti-PD-(L)1-hoitoa. Taudintorjunta määritellään; (i) Stabiili sairaus (SD) vähintään 12 viikon ajan (ensimmäisen etenemisen päivämäärä anti-PD-(L)1-hoidolla) tai (ii). Vahvistettu osittainen vaste tai täydellinen vaste (PR/CR) - varmistusskannaus on suoritettava yli 4 viikkoa ensimmäisestä skannauksesta c) Onko hänellä taudin etenemistä seulontaan mennessä (taudin ensimmäinen etenemispäivä on aikaisemman anti-PD-vasteen päättymispäivä -(L)1-hoito) ja tämän on tapahduttava 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-(L)1-hoitoa sisältävästä hoitoannoksesta. Eteneminen olisi pitänyt vahvistaa jollakin seuraavista tavoista: (i) kaksi skannausarviointia on suoritettu vähintään 4 viikon välein, molemmat osoittivat etenemistä RECIST 1.12:n mukaisesti tai (ii) yksi skannausarviointi, joka osoittaa taudin etenemisen standardien mukaisesti käytetty aikaisempaan hoitoon yhdistettynä nopeaan taudin etenemiseen / kliinisen etenemisen yhteydessä.
7. Mitattavissa oleva sairaus sellaisena kuin se on määritelty RECIST 1.1:ssä tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) ja määritetty tutkimuspaikan tutkimusryhmässä. Aiemmin säteilytetyllä alueella sijaitsevien kasvainleesioiden katsotaan olevan mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
8. Sopivan kasvainkudoksen tarjoaminen Axl-kinaasiekspression ja PD-L1-ilmentymisen analysointiin. Sopivan kasvainkudoksen tulee koostua vähintään vastikään hankitusta (tuoreesta) kasvainkudosnäytteestä (formaliinikiinteänä parafiiniin upotettuna [FFPE]-blokkina) sekä joko muuta vasta hankittua kasvainkudosta (ts. toinen FFPE-lohko) tai arkistoitu kasvainkudosnäyte (uusi FFPE-lohko tai 10 muuta värjäämätöntä objektilasia). Katso lisätietoja kohdasta 5.3.13.
9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypisteet 0 tai 1.
10. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.

11. Asianmukainen elinten toiminta varmistettiin seulonnassa 10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta - mikä todistetaan:

    1. Verihiutalemäärä ≥100 000 /mm3;
    2. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl (≥5,6 mmol/l);
    3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500 /mm3;
    4. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5 kertaa ULN niillä osallistujilla, joilla on maksametastaaseja;
    5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN tai suora bilirubiini <= ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN.
    6. Kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma 60 ml/min (Cockcroft Gaultin kaavan mukaan);
    7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​kertaa ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​kertaa ULN. Huomautus: Jos osallistujat saavat antikoagulanttihoitoa, PT:n tai osittaisen tromboplastiiniajan (PTT) on oltava antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella;
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

13. lisääntymiskykyisten osallistujien (sekä miehiä että naisia) on oltava halukkaita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on osallistujien tavanomainen elämäntapa. Naisosallistujia EI pidetä hedelmällisessä iässä, jos heillä on aiemmin ollut kirurginen steriiliys tai todisteita postmenopausaalisesta tilasta, joka määritellään jollakin seuraavista:

    1. ≥ 45-vuotias ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen;
    2. Amenorrea yli 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoiston leikkausta ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) arvo postmenopausaalisella alueella seulonnan arvioinnin perusteella;
    3. Kohdunpoiston, munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasolujen sitominen on vahvistettava varsinaisen toimenpiteen lääketieteellisillä asiakirjoilla.
14. Viimeisimmän aikaisemman kemoterapian toksiset vaikutukset ovat hävinneet asteeseen 1 tai vähemmän (paitsi hiustenlähtö). Jos osallistujat saivat suuren leikkauksen tai sädehoitoa > 30 Gy, heidän on täytynyt toipua toimenpiteen myrkyllisyydestä ja/tai komplikaatioista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on sairaus, joka sopii paikalliseen hoitoon, jota annetaan parantavassa tarkoituksessa.
2. Hän on saanut enemmän kuin yhden aiemman kemoterapiasarjan pitkälle edenneen tai metastaattisen keuhkojen adenokarsinooman hoitoon.
3. Kohortti A: on saanut aikaisempaa hoitoa immunomodulatorisella aineella; Kohortti B: on saanut aikaisempaa kemoterapiaa yksinään tai yhdessä immunoterapian kanssa metastaattisissa olosuhteissa
4. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Huomautus: Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon levyepiteelisyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä.
5. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Huomautus: osallistujat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat vakaat (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä (käyttämällä jokaisessa arvioinnissa samaa menetelmää, joko MRI- tai TT-skannaus)) vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä koehoidon annosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaaseista, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa.

6. Seuraavien sydänsairauksien historia:

   1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, jonka vaikeusaste on > vakavuusaste II New York Heart Associationin (NYHA) mukaan (Liite C: määritelty oireelliseksi normaalia pienemmällä aktiivisuustasolla).
   2. Iskeeminen sydäntapahtuma, mukaan lukien sydäninfarkti, 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
   3. Hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, hallitsematon verenpainetauti (ts. pitkittynyt systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg), tai lääkitys on vaihdettava taudin hallinnan puutteen vuoksi 6 viikon sisällä ennen suostumuksen antamista.
   4. Pitkäkestoinen bradykardia (≤55 BPM), vasemman haarakimppukatkos, sydämentahdistin tai kammiorytmi. Huomautus: Osallistujat, joilla on supraventrikulaarinen rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa, mutta joilla on normaali kammiotaajuus, ovat kelvollisia.
   5. Pitkä QTc-oireyhtymä suvussa; henkilökohtainen pitkä QTc-oireyhtymä tai aikaisempi lääkkeiden aiheuttama vähintään asteen 3 QTc-ajan pidentyminen (QTc >500 ms).
7. Epänormaali vasemman kammion ejektiofraktio kaikukardiografiassa tai Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) -tutkimuksessa (alle normaalin alarajan kyseisen ikäisillä osallistujilla hoitolaitoksessa tai <45 % sen mukaan, kumpi on pienempi).
8. Nykyinen hoito millä tahansa aineella, jonka tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointesia, jota ei voida keskeyttää vähintään viisi puoliintumisaikaa tai kaksi viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
9. Seulonta 12-kytkentäinen EKG, jossa on mitattavissa oleva QTc-aika Friderician korjauksen mukaan >450 ms.
10. Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta.
11. Hän on osallistunut tutkimukseen, jossa on mukana muita immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjiä kuin tällä hetkellä hyväksyttyjä keuhkosyövän immuunitarkastuspisteen estäjiä.
12. Sai kemoterapiaa tai kohdennettua pienmolekyylihoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai joka ei ole parantunut (ts. ≤Aste 1 lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittavaikutuksista. Huomautus: Osallistujat, joilla on ≤Grased 2 hiustenlähtö, ovat poikkeus tähän kriteeriin. Jos osallistujat saivat suuren leikkauksen, heidän on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
13. Sai syövän vastaisen monoklonaalisen vasta-aineen (mAb) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai joka ei ole parantunut (ts. ≤ Aste 1 tai lähtötaso) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista (AE).
14. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista ja kyvyttömyys toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai interventiosta aiheutuneista komplikaatioista ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Suuret leikkaukset eivät sisällä toimenpiteitä laskimokatetrien tai biopsioiden asentamiseksi.

15. Vastaanotettu verivalmisteiden (mukaan lukien verihiutaleet tai punasolut) siirto tai pesäkkeitä stimuloivien tekijöiden (mukaan lukien granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF], granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä [GM-CSF] tai rekombinantti erytropoetiini) antaminen viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Osallistujat, jotka saavat vakaan annoksen kasvutekijöitä, joiden hemoglobiiniarvo täyttää osallistumiskriteerin 9b, voidaan ottaa mukaan.

    Huomautus: Osallistujat, jotka saavat vakaan annoksen kasvutekijöitä, joiden hemoglobiiniarvo täyttää osallistumiskriteerin 9b, voidaan ottaa mukaan.

16. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

    Huomautus: Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö voidaan hyväksyä kuultuaan sponsoria.

17. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Huomautus: Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.
18. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia (HIV 1/2 -vasta-aineet).
19. Hänellä on tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (esim. C-hepatiittivirus (HCV) Ribonukleiinihappo (RNA) [laadullinen] -infektio. Huomautus: i) Osallistujat, joilla on ollut hepatiitti B -infektio, ovat kelpoisia edellyttäen, että he ovat hepatiitti B -pinta-antigeeninegatiivisia ii) Osallistujat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti C -infektio, ovat kelpoisia, jos heillä ei ole todisteita hepatiitti C -RNA:sta kvantitatiivisen polymeraasiketjureaktion avulla ( qPCR) vähintään 6 kuukautta hepatiittiinfektion hoidon päättymisen jälkeen.
20. Hän on saanut elävän virusrokotteen 30 päivän sisällä suunnitellun hoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä eläviä viruksia, ovat sallittuja.
21. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
22. Hänellä on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus.
23. Kyvyttömyys niellä tai sietää suun kautta otettavaa lääkettä.
24. Olemassa oleva maha-suolikanavan sairaus, joka vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, kuten keliakia tai Crohnin tauti, tai aikaisempi suolen resektio, jonka katsotaan olevan kliinisesti merkittävä tai joka voi häiritä imeytymistä.
25. Tunnettu laktoosi-intoleranssi.
26. Vaatii K-vitamiiniantagonistit. Huomautus: Osallistujat, jotka saavat pieniä annoksia, joita on määrätty laskimolaitteiden läpinäkyvyyden ylläpitämiseksi, voidaan ottaa mukaan. Huomautus: Tekijän Xa antagonistit ovat sallittuja.
27. Hoito jollakin seuraavista: histamiinireseptori 2:n estäjät, protonipumpun estäjät tai antasidit 7 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
28. Hoito millä tahansa lääkkeellä, joka metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä ja jolla on kapea terapeuttinen indeksi.
29. Tunnettu yliherkkyys (>=aste 3) bemcentinibille, pembrolitsumabille tai jollekin niiden apuaineelle.
30. Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä tiloista (esim. vaikea maksan vajaatoiminta) tai nykyiset epävakaat tai kompensoimattomat hengitys- tai sydänsairaudet tai jatkuvat.
31. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa (lukuun ottamatta ihoinfektioita).
32. Hän on saanut keuhkoihin säteilyä >30 Gy 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä annoksesta.
33. Hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää kokeen tuloksia, häiritä osallistujien osallistumista koko kokeen ajan tai tarkoittaa, että se ei ole osallistujien edun mukaista osallistua tutkijan mielestä
34. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulonnasta 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
35. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
36. Vain kohortti B: Siinä on EGFR-mutaatio tai ALK-genomi uudelleenjärjestely.