Bemcentinib (BGB324) i kombinasjon med Pembrolizumab hos pasienter med avansert NSCLC

Inklusjonskriterier:

1. Levering av signert informert samtykke.
2. Mannlige og ikke-gravide kvinner som er 18 år eller eldre på tidspunktet for informert samtykke.
3. Histopatologisk eller cytologisk dokumentert stadium IV adenokarsinom ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Merk: deltakere med en blandet histologi inkludert et betydelig område av adenokarsinom histologi er kvalifisert.
4. Kun kohort A: Har sykdomsprogresjon på eller etter en tidligere platinaholdig kjemoterapi. Merk: Deltakere med mutasjoner av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) eller genomiske omorganiseringer av Anaplastisk lymfomreseptor-tyrosinkinase (ALK) må ha dokumentert sykdomsprogresjon på minst én lisensiert behandling for disse indikasjonene og kan ikke ha mottatt platinaholdig kjemoterapi.

5. Kun kohort B:

   1. Har mottatt maksimalt én tidligere linje av en anti-PD-(L)1-behandling (monoterapi).
   2. Må ha hatt sykdomskontroll (SD, PR eller CR) i minst 6 måneder på siste behandling inneholdende minst 2 doser anti-PD-(L)1-terapi.
   3. Har sykdomsprogresjon når man går inn i screening, og dette må være innen 12 uker etter siste dose av siste behandling som inneholder en anti-PD-(L)1-behandling. Progresjon skal ha blitt bekreftet på en av følgende måter: (i) Etter å ha fått utført to skanningsvurderinger med minst 4 ukers mellomrom, begge viser progresjon i henhold til RECIST 1.1 eller (ii) har fått fullført én skanningsvurdering som viser sykdomsprogresjon i henhold til standarder brukes til tidligere behandling kombinert med rask sykdomsprogresjon / klinisk progresjon.

6. Kohort C: Kun

   1. Har mottatt maksimalt én tidligere linje av en anti-PD-(L)1-behandling i kombinasjon med en platinaholdig kjemoterapi.
   2. Må ha hatt sykdomskontroll som inneholder minst 2 doser anti-PD-(L)1-behandling. Sykdomskontroll er definert som; (i) Stabil sykdom (SD) i minst 12 uker (dato for første progresjon på anti-PD-(L)1-behandling) eller (ii). Bekreftet delvis respons eller fullstendig respons (PR/CR) - bekreftende skanning må utføres >4 uker fra første skanning c) Har sykdomsprogresjon ved inntreden i screening (første dato for sykdomsprogresjon tas som sluttdato for respons på tidligere anti-PD) -(L)1-behandling), og dette må være innen 12 uker etter siste dose av behandlingen som inneholder en anti-PD-(L)1-behandling. Progresjon skal ha blitt bekreftet på en av følgende måter: (i) Etter å ha fått utført to skanningsvurderinger med minst 4 ukers mellomrom, begge viser progresjon i henhold til RECIST 1.12 eller (ii) Har fått fullført én skanningsvurdering som viser sykdomsprogresjon i henhold til standarder brukes til tidligere behandling kombinert med rask sykdomsprogresjon / klinisk progresjon.
7. Målbar sykdom som definert av RECIST 1.1 på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som bestemt av stedets studieteam. Tumorlesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
8. Tilveiebringelse av egnet tumorvev for analyse av Axl-kinaseuttrykk og PD-L1-uttrykk. Egnet tumorvev må bestå av et minimum av nyervervet (fersk) tumorvevsprøve (som en formalinfiksert parafininnstøpt [FFPE]-blokk), sammen med enten ytterligere nyervervet tumorvev (dvs. ytterligere FFPE-blokk) eller en arkivert tumorvevsprøve (som en ytterligere FFPE-blokk eller ytterligere 10 ufargede objektglass). Se avsnitt 5.3.13 for ytterligere detaljer.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng 0 eller 1.
10. Forventet levetid på minst 3 måneder.

11. Tilstrekkelig organfunksjon bekreftet ved screening innen 10 dager etter behandlingsstart - som dokumentert av:

    1. Blodplateantall ≥100 000 /mm3;
    2. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);
    3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1500 /mm3;
    4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 ganger øvre normalgrense (ULN), eller ≤5 ganger ULN for deltakere med levermetastaser;
    5. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​ganger ULN eller direkte bilirubin <=ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 ULN.
    6. Kreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN eller beregnet kreatininclearance 60 mL/min (ved Cockcroft Gault-formel);
    7. International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​ganger ULN og Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 ​​ganger ULN. Merk: Hvis deltakerne får antikoagulantbehandling, må PT eller partiell tromboplastintid (PTT) være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia;
12. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før den første dosen av studiebehandlingen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

13. deltakere (både menn og kvinner) med reproduksjonspotensial må være villige til å praktisere svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Avholdenhet er akseptabelt dersom dette er den vanlige livsstilen for deltakerne. Kvinnelige deltakere anses IKKE i fertil alder hvis de har en historie med kirurgisk sterilitet eller bevis på postmenopausal status definert som en av følgende:

    1. ≥45 år og har ikke hatt mens på mer enn 1 år;
    2. Amenoréisk i >2 år uten hysterektomi og ooforektomi og en follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi i postmenopausal området ved screeningevaluering;
    3. Post hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tubal ligering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren.
14. Har opphør av toksisk effekt(er) av den siste tidligere kjemoterapien til grad 1 eller mindre (unntatt alopecia). Dersom deltakerne fikk større kirurgi eller strålebehandling på > 30 Gy, må de ha kommet seg etter toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen.

Ekskluderingskriterier:

1. Har sykdom egnet for lokal terapi administrert med kurativ hensikt.
2. Har mottatt mer enn 1 tidligere linje med kjemoterapi for avansert eller metastatisk adenokarsinom i lungen.
3. Kohort A: Har mottatt tidligere behandling med et immunmodulerende middel; Kohort B: Har mottatt tidligere kjemoterapi alene eller i kombinasjon med immunterapi i metastatisk setting
4. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Merk: Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
5. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Merk: Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk (ved bruk av identisk modalitet for hver vurdering, enten MR eller CT-skanning) i minst 4 uker før første dose av prøvebehandling og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling.

6. Historie om følgende hjertesykdommer:

   1. Kongestiv hjertesvikt av alvorlighetsgrad >Grad II i henhold til New York Heart Association (NYHA) (vedlegg C: definert som symptomatisk ved mindre enn ordinære aktivitetsnivåer).
   2. Iskemisk hjertehendelse inkludert hjerteinfarkt innen 3 måneder før første dose.
   3. Ukontrollert hjertesykdom, inkludert ustabil angina, ukontrollert hypertensjon (dvs. vedvarende systolisk BP >160 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg), eller behov for å endre medisin på grunn av manglende sykdomskontroll innen 6 uker før samtykke.
   4. Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende bradykardi (≤55 BPM), venstre grenblokk, pacemaker eller ventrikkelarytmi. Merk: deltakere med en supraventrikulær arytmi som krever medisinsk behandling, men med normal ventrikkelfrekvens er kvalifisert.
   5. Familiehistorie med langt QTc-syndrom; personlig historie med langt QTc-syndrom eller tidligere legemiddelindusert QTc-forlengelse på minst grad 3 (QTc >500ms).
7. Unormal venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på ekkokardiografi eller Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (mindre enn den nedre normalgrensen for deltakere i den alderen ved den behandlende institusjonen eller <45 %, avhengig av hva som er lavere).
8. Gjeldende behandling med ethvert middel som er kjent for å forårsake Torsades de Pointes som ikke kan seponeres minst fem halveringstider eller to uker før den første dosen av studiebehandlingen.
9. Screening av 12-avlednings-EKG med et målbart QTc-intervall i henhold til Fridericias korreksjon >450 ms.
10. Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt undersøkelsesterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen.
11. Har deltatt i en studie som involverer andre immunkontrollpunkthemmere enn for tiden godkjente immunkontrollpunkthemmere for deres lungekreft.
12. Mottatt kjemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før oppstart av studiebehandlingen eller som ikke har blitt frisk (dvs. ≤Grad 1 ved baseline) fra AE på grunn av et tidligere administrert middel. Merk: Deltakere med ≤Grade 2 alopecia er et unntak fra dette kriteriet. Dersom deltakerne fikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
13. Mottatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen eller som ikke har blitt frisk (dvs. ≤Grad 1 eller baseline) fra bivirkninger (AE) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
14. Større operasjon innen 28 dager før start av studiebehandling og manglende restitusjon fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før den første dosen av studiebehandlingen. Merk: Større kirurgi inkluderer ikke prosedyrer for innsetting av venekatetre eller biopsier.

15. Fikk transfusjon av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodceller) eller administrering av kolonistimulerende faktorer (inkludert Granulocytt-kolonistimulerende faktor [G-CSF], Granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoetin) innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Merk: Deltakere som får stabil dose vekstfaktorer med en hemoglobinverdi som oppfyller inklusjonskriterium 9b kan inkluderes.

    Merk: Deltakere som får stabil dose vekstfaktorer med en hemoglobinverdi som oppfyller inklusjonskriterium 9b kan inkluderes.

16. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

    Merk: Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter konsultasjon med sponsoren.

17. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Merk: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
18. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
19. Har kjent aktiv infeksjon med Hepatitt B (f.eks. HBsAg reactive) eller Hepatitt C (f.eks. Hepatitt C-virus (HCV) Ribonukleinsyre (RNA) [kvalitativ] er påvist). Merk: i) Deltakere med en historie med hepatitt B-infeksjon er kvalifisert forutsatt at de er hepatitt B-overflateantigen-negative ii) Deltakere med en historie med hepatitt C-infeksjon er kvalifisert forutsatt at de ikke har bevis for hepatitt C RNA ved bruk av en kvantitativ polymerasekjedereaksjon ( qPCR) minst 6 måneder etter fullført behandling for hepatittinfeksjon.
20. Har mottatt en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter planlagt behandlingsstart. Merk: Sesongens influensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt.
21. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
22. Har en historie med interstitiell lungesykdom.
23. Manglende evne til å svelge eller tolerere orale medisiner.
24. Eksisterende gastrointestinal sykdom som påvirker medikamentabsorpsjon som cøliaki eller Crohns sykdom, eller tidligere tarmreseksjon som anses å være klinisk signifikant eller kan forstyrre absorpsjonen.
25. Kjent laktoseintoleranse.
26. Krever vitamin K-antagonister. Merk: Deltakere som får lave doser som er foreskrevet for å opprettholde åpenheten til enheter med venetilgang, kan inkluderes. Merk: Faktor Xa-antagonister er tillatt.
27. Behandling med noen av følgende: histaminreseptor 2-hemmere, protonpumpehemmere eller syrenøytraliserende midler innen 7 dager etter start av studiebehandling.
28. Behandling med alle medikamenter som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A4 og har en smal terapeutisk indeks.
29. Kjent overfølsomhet (>=grad 3) overfor bemcentinib, pembrolizumab eller noen av deres hjelpestoffer.
30. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske tilstander (f. alvorlig nedsatt leverfunksjon) eller nåværende ustabile eller ukompenserte respirasjons- eller hjertetilstander, eller pågående.
31. Har aktiv infeksjon som krever systemisk behandling (bortsett fra kutane infeksjoner).
32. Har fått stråling til lungen på >30 Gy innen 6 måneder etter første dose.
33. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre deltakernes deltakelse under hele forsøkets varighet, eller betyr at det ikke er i deltakernes beste interesse å delta, etter etterforskerens mening
34. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra screening til 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
35. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
36. Bare kohort B: Har en EGFR-mutasjon eller ALK genomisk omorganisering.