ベッカー筋ジストロフィーの外来患者におけるジビノスタットの有効性と安全性を評価する臨床研究

実験的：ジビノスタット

ジビノスタット経口懸濁液 (10 mg/mL) を摂食状態で 1 日 2 回

薬：ジビノスタット

ジビノスタットの懸濁液 (10 mg/mL)

他の名前：

• ITF2357

プラセボコンパレーター：プラセボ

プラセボ経口懸濁液（10 mg/mL）を摂食状態で 1 日 2 回投与

薬：プラセボ

ジビノスタットを模倣して製造されたサスペンション

他の名前：

• プラセボコンパレーター：プラセボ

筋生検の組織像を比較した、対数スケールでの総線維症のベースラインから訪問 11 までの平均変化 (%)

主な有効性評価は、2 つの時点 (ベースライン時および訪問 11 時) での上腕二頭筋生検の組織学的検査を通じて評価された対数スケールでの平均総線維症 (%) でした。 より具体的には、患者は上腕二頭筋からの筋肉の生検を2回受けた。1回目は治験治療開始前(来院2、ベースライン)、2回目は治療終了時(来院11)であった。 各患者について、総線維症のパーセンテージは、各評価で利用可能なフィールドの最小二乗平均の対数として計算されました。

外側広筋およびヒラメ筋の脂肪率のベースラインから訪問11までの平均変化

評価は、ジビノスタットとプラセボによる 12 か月の治療前後の磁気共鳴分光法 (MRS) を比較して実施されました。 統計データは、外側広筋については対数最小二乗平均 (IC 95%) として、ヒラメ筋については元のスケールで逆変換した最小二乗平均 (IC 95%) として表されていることに注意してください。

下肢筋肉の脂肪率のベースラインから訪問 11 までの平均変化

評価は、ジビノスタットとプラセボによる 12 か月の治療前後のディクソン磁気共鳴画像法 (MRI) を比較して実行されました。

評価された下肢の筋肉は、大腿全体、大腿四頭筋、大腿内側、ハムストリングス、下腿三頭筋、および骨盤帯でした。 統計データは次のように表現されていることに注意してください。大腿全体、大腿四頭筋、ハムストリングス、下腿三頭筋、および骨盤帯の最小二乗平均 (95% CI)。一方、大腿内側の対数最小二乗平均 (95% CI) として。

下肢筋肉の断面積 (CSA) のベースラインから訪問 11 までの平均変化 (cm2)

評価は、ジビノスタットとプラセボによる 12 か月の治療前後の Dixon MRI 所見を比較して実施されました。

Dixon 技術は、筋骨格系疾患の評価のための複数の用途に利点があります。 他のシーケンスよりも強力な脂肪抑制が可能で、複数の異なるシーケンス (GRE および SE) と組み合わせて使用​​したり、異なる重み付け (T1、T2、またはプロトン密度) を使用したりできます。

評価した下肢の筋肉は、大腿全体、大腿四頭筋、大腿内側、ハムストリングス、下腿三頭筋、骨盤帯でした（データは最小二乗平均として表示）

下肢筋の収縮領域のベースラインから訪問 11 までの平均変化 (MRI)

ITT セットにおける 12 か月の治療前後の MRI 所見を比較した、下肢筋肉の収縮領域の平均変化の概要が報告されています。 考慮される下肢の筋肉は結果 3 と同じです。統計データは最小二乗平均 (95% CI) として表現されますが、ハムストリングスは対数最小二乗平均として表現されることに注意してください。

生検組織学的パラメーターにおけるベースラインから訪問 11 までの平均変化: タイプ別 CSA (I または II 線維)、合計 CSA

ITT セットでの 12 か月の治療後のタイプ別の断面積 (CSA) の平均変化の概要が報告されています。 記述統計データは、CSA タイプ I 線維については対数最小二乗平均 (95% CI) として、CSA タイプ II 線維および合計 CSA については最小二乗平均 (95% CI) として表されることに注意してください。

以下の組織学的パラメータに対するベースラインから来院 11 までの平均変化率: 核集中を有する線維 (%)、線維の総数 (%)、再生線維 (%)。

核集中化を伴う線維 (%)、線維の総数 (%)、および再生線維 (%) などの組織学的パラメーターの評価は、ジビノスタットによる 12 か月の治療後の筋生検を比較して実行されました。 記述統計データは、再生ファイバーの対数最小二乗平均 (%) およびファイバーの総数 (スライド I) として表され、一方、核集中型ファイバーの最小二乗平均 (%) およびファイバーの総数として表されることに注意してください。 (スライド II および III)。

生検組織パラメータ MFA(%) のベースラインから訪問 11 までの平均変化率 (%)

筋線維面積[MFA](%)などの組織学パラメータの評価は、ジビノスタットによる12か月の治療後の筋生検を比較して実施されました。 MFA 画分は、利用可能なフィールドの平均を使用して生検から決定されました。 記述統計データは最小二乗平均として表されることに注意してください。

生検組織パラメータの脂肪組織のベースラインから訪問 11 までの平均変化率 (%)

脂肪組織 (%) などの組織学パラメーターの評価は、ジビノスタットによる 12 か月の治療後の筋生検と比較して実行されました。 記述統計データは対数最小二乗平均として表されることに注意してください。

他の組織構造におけるベースラインから訪問11までの平均変化

顕微鏡領域に存在する壊死細胞、血管、その他の非結合組織などの他の組織学的構造の評価は、ジビノスタットによる 12 か月の治療後に筋生検を比較して実施されました。 値は、同じウェスタンブロットに存在する 2 つのポジティブコントロール (つまり、健康な被験者) バンドの算術平均と比較した % として表示されます。 記述統計データは対数最小二乗平均として表されることに注意してください。

運動機能測定におけるベースラインから訪問 11 までの平均変化 (MFM、対数最小二乗平均として表される)

評価は、神経筋疾患用に設計されたツールであり、あらゆる程度の疾患の重症度に適用できる MFM32 スケールを使用して実行されました。 再現性、構成の妥当性、同時妥当性の観点から検証されました。 32の項目（タスク）で構成されており、D1、立位、移乗、D1、立位、移乗の3つの側面に分類されます。 D2、軸方向および近位方向のモーター容量。 D3、遠位モーター容量。 各項目は 4 点のリッカート スケールで採点されます。 一般的な評価は次のように測定されます。0、タスクを開始できない、または開始位置を維持できない。 1、タスクを部分的に実行します。 2、代償運動（不十分な時間維持された姿勢、遅さ、制御されていない動きなど）を伴うタスクを実行します。 3、タスクを完全かつ「正常に」実行し、動作が制御され、習得され、指示され、一定の速度で実行されます。 全体の合計スコアは 0 (重度の機能障害) から 100 (機能障害なし) の範囲です。

時間機能テスト (TFT) におけるベースラインから訪問 11 までの平均変化: 10 メートルを歩く/走る時間

TFT は 3 つの異なるパラメータを通じて評価され、そのうちの 1 つは 10 メートルの歩行/走行時間です。 検査は患者の希望に応じて装具の有無にかかわらず実施されました。 選手は走るように求められているのではなく、できるだけ早くゴールラインに到着するよう求められており、そうする方法については選手に選択が残されています。 評価者は安全のために患者の横を歩きましたが、患者を助けることはできませんでした。 歩行/走行速度は、10 メートル/10 メートルの走行/歩行にかかる時間 (秒) として計算されました。 テストは次のように採点されました。

1. 自立歩行ができない。
2. 独立して歩くことはできませんが、フルレッグキャリパー (KAFO) を使用するか、人のサポートがあれば歩くことができます。
3. 高度に適応した広いベースの前弯歩行。 歩く速度が上がらない。
4. 適度に適応した歩行。 スピードは出るけど走れない。
5. スピードを上げることはできますが、ダブルスタンスフェーズで実行します。つまり、両足を地面から離すことができません。
6. 走って両足を地面から離します（ダブルスタンスフェーズなし）。 グレードが高いほど、結果は良くなります。

ベースラインから訪問 11 までの時間機能テスト (TFT) から 4 つの標準ステップを登るまでの時間による平均変化

TFTは3つのパラメータで評価され、そのうちの1つは「標準的な4段の階段を登る時間」です。

患者は腕を脇に置いて階段の下に立つように言われました。 「ゴー」の合図が出たら、階段の一番上の直立姿勢に到達するまで、できるだけ早く安全に（必要に応じて手すりを使用して）階段を上らなければなりません。 階段の上昇速度は、4 つの標準階段を登るのにかかる秒数を 4/時間として計算しました。

4 段の登りのグレードは次のとおりでした。 ４段の階段を登れない。２． 両腕を一方または両方の手すりにつかまり、4 つの階段を「時間をマーク」して登ります (次のステップに移動する前に、両足を段に乗せて片足ずつ登ります)。3. 片方の腕を片方の手すりに当てて、「時間をマーク」して 4 つの階段を登ります (上と同様)。4. 手すりを必要とせずに、4 つの階段を「時間をマーク」して登ります (上と同様)。5. 4 つの階段を交互に足で登ります。支えとして手すりが必要です。6. 手すりのサポートを必要とせずに、足を交互に 4 つの階段を登ります。グレードが高いほど、良い結果が得られます。

床から立ち上がるまでの時間による機能テストのベースラインから訪問 11 までの平均変化

時間機能テスト (TFT) は 3 つの異なるパラメータによって評価されます。そのうちの 1 つは「床から立ち上がるまでの時間」でした。

患者は腕を脇に当てて仰向けに寝て検査を開始し、できるだけ早く起き上がるように言われました。 床からの立ち上がり速度は、立ち上がりにかかる秒数の 1/時間として計算されました。 等級分けは以下の通りでした。

1. 椅子を使っても立つことができない。
2. 補助ガワーズ徴候 - 完全な直立姿勢まで立ち上がるのを補助する家具が必要です。
3. 完全なガワーズ徴候 - 寝返りをし、両手で脚を「登って」立ち上がり、完全な直立姿勢を達成します。
4. ハーフガワーズサイン - 寝返りをし、片手で脚を支えて立ち上がる。
5. 横に転がったり、片手または両手で床について立ち上がったりして立ち上がり始めますが、脚に触れません。
6. 寝返りや手を使わずに立ち上がる。 グレードが高いほど、結果は良くなります。

6 分間の歩行/走行テストで実行された距離のベースラインから訪問 11 までの変化 (6MWT、対数最小二乗平均として表される)

6 分間のウォーキング/ランニング テスト (6MWT) では、6 分間に歩いた距離を評価しました。 6MWTは屋内で、少なくとも長さ30メートル、幅3メートルの平らで滑らかな道で実施され、両端に円錐があり、患者はその周りを歩かなければなりませんでした。 段階的に番号が付けられた 6 つのマーカーを使用して、毎分の移動距離をマークしました。 転倒を示すために、段階的に文字が書かれた 5 つのマーカーが使用されました。

テスト中は 2 人のスタッフが立ち会いました。理学療法士が患者に指示を出し、スタッフが患者に付き添って激励する。 患者には、走らずにできるだけ早くコーンからコーンへ移動するように指示され、いつでも好きなときに立ち止まって休むことができるように指示されました。 歩行時間、毎分後の歩行距離、各転倒時間、各転倒前歩行距離を記録した。

12 か月の治療後の 6 分間の最大歩行距離/走行距離の概要が分単位で報告されます。

12か月の治療後に6MWTで悪化が10%未満の患者の割合。

プラセボ患者と比較した、ジビノスタットによる 12 か月の治療後の 6 分間ウォーキング テストで悪化が 10% 未満の患者の割合。

研究中に歩行を失った参加者の数（ベースラインから12か月目まで）

ベースラインから研究終了時までに歩行能力を失った患者の割合（訪問11または12か月目）

6MWT中に転倒した患者の割合

6MWT中に転倒した患者数と転倒回数の概要を示します。

膝の伸展、肘の屈曲によって評価された筋力のベースラインから訪問11までの平均変化

評価は、Hand Held Myometry (HHM) を使用して、平均左右膝伸展、平均左右肘屈曲によって実行されました。 これを使用して、膝伸筋と肘屈筋の筋力が標準化された手順で測定されました。両側の各筋肉グループから 3 つの測定値が記録されました。 3 回の測定値の平均を計算しました。

膝の伸展: 患者は骨盤と膝が 90 度の角度で座っていました。 彼/彼女の足は地面の上にあり、大腿骨は中立回転でした。 患者はベッドや椅子の端につかまることができ、万が一に備えて大腿部の遠位 3 分の 1 の膝のすぐ上に追加の安定化が提供されました。 HHM は、足首関節の近位にある脛骨の下 3 分の 1 の前面に配置されました。

肘の屈曲：仰向けに寝て、腕を横に置き、肘を90度の角度で曲げ、前腕を仰臥位に置きます。 MMH は、前腕の中央と遠位 3 分の 1 の間、橈骨茎状突起の近位に配置されました。

ベースラインから訪問 11 までの生活の質の平均変化 (QoL、36 項目の短形式調査 [SF36] によって評価)

ITT セットの QoL (SF-36、単一項目短形式調査) の概要が表示されます。

QoL (SF-36) は以下を考慮して評価されます。

• 身体機能 (PF)
• 役割 - 物理的 (RP)
• 体の痛み (BP)
• 一般的な健康 (GH)
• バイタリティ (VT)
• ソーシャル機能 (SF)
• 役割-感情的 (RE)
• メンタルヘルス (MH)
• 物理コンポーネントの概要 (PCS)
• メンタル コンポーネント サマリ (MCS) SF-36 は、セクション内の質問の加重合計である 8 つのスケール スコアで構成されます。 各スケールは、各質問の重みが等しいという仮定に基づいて、0 ～ 100 のスケールに直接変換されます。 スコアが低いほど障害が大きくなります。 SF-36 は、一般的で一貫性があり、簡単に管理できる一連の生活の質の尺度です。 これらの措置は患者の自己申告に依存しており、成人患者の治療結果の日常的なモニタリングと評価のために管理医療機関によって広く利用されています。

ベースラインから研究終了(EOS)までに、重篤および非重篤なあらゆる種類の重症度のTEAEを経験した患者の数。

治療中に発現した有害事象（TEAE）は、治験治療開始後の発症日を持つ事象として定義されます。 AE は、薬剤への曝露後の望ましくない医療上の出来事ですが、必ずしもその薬剤が原因であるとは限りません。 重篤な AE は、死に至る、生命を脅かす、入院または入院の延長を必要とする、持続的または重大な障害または無能力をもたらす、または先天異常を引き起こす副作用です。

下肢筋肉の脂肪率のベースラインから訪問 11 までの平均変化 (対数)

評価は、ジビノスタットとプラセボによる 12 か月の治療前後のディクソン磁気共鳴画像法 (MRI) を比較して実行されました。

評価された下肢の筋肉は、大腿全体、大腿四頭筋、大腿内側、ハムストリングス、下腿三頭筋、および骨盤帯でした。 統計データは次のように表現されていることに注意してください。大腿全体、大腿四頭筋、ハムストリングス、下腿三頭筋、および骨盤帯の最小二乗平均 (95% CI)。一方、大腿内側の対数最小二乗平均 (95% CI) として。

下肢筋の収縮領域(MRI)におけるベースラインから訪問11までの平均変化(対数)

ITT セットにおける 12 か月の治療前後の MRI 所見を比較した、下肢筋肉の収縮領域の平均変化の概要が報告されています。 考慮される下肢の筋肉は結果 3 と同じです。統計データは最小二乗平均 (95% CI) として表現されますが、ハムストリングスは対数最小二乗平均として表現されることに注意してください。

生検組織学的パラメータにおけるベースラインから訪問 11 までの平均変化: タイプ別 CSA (I または II 線維)、総 CSA (対数)

ITT セットでの 12 か月の治療後のタイプ別の断面積 (CSA) の平均変化の概要が報告されています。 記述統計データは、CSA タイプ I 線維については対数最小二乗平均 (95% CI) として、CSA タイプ II 線維および合計 CSA については最小二乗平均 (95% CI) として表されることに注意してください。

以下の組織学的パラメータに対するベースラインから来院 11 までの平均変化率: 核集中を有する線維 (%)、線維の総数 (%)、再生線維 (%)。 （ログ）

核集中化を伴う線維 (%)、線維の総数 (%)、および再生線維 (%) などの組織学的パラメーターの評価は、ジビノスタットによる 12 か月の治療後の筋生検を比較して実行されました。 記述統計データは、再生ファイバーの対数最小二乗平均 (%) およびファイバーの総数 (スライド I) として表され、一方、核集中型ファイバーの最小二乗平均 (%) およびファイバーの総数として表されることに注意してください。 (スライド II および III)。