Klinikai vizsgálat a Givinostat hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére Becker-izomdystrophiában szenvedő ambuláns betegeknél

Kísérleti: Givinostat

Givinostat belsőleges szuszpenzió (10 mg/ml) naponta kétszer, táplált állapotban

Drog: Givinostat

Givinostat szuszpenzió (10 mg/ml)

Más nevek:

• ITF2357

Placebo Comparator: Placebo

Placebo belsőleges szuszpenzió (10 mg/ml) naponta kétszer, táplált állapotban

Drog: Placebo

a Givinostat utánzásra gyártott felfüggesztés

Más nevek:

• Placebo Comparator: placebo

Átlagos változás az alapvonaltól a 11-es látogatásig a teljes fibrózisban (%) log skálán, az izombiopsziák szövettanának összehasonlítása

Az elsődleges hatékonysági értékelés az átlagos teljes fibrózis (%) volt log skálán, amelyet a bicep izombiopsziák szövettani vizsgálatával értékeltek két időpontban (a kiinduláskor és a 11. látogatáskor). Pontosabban, a betegek két izombiopszián estek át a brachialis bicepszből: az elsőt a vizsgálati kezelés megkezdése előtt (2. vizit, kiindulási állapot), a másodikat a kezelés végén (11. vizit). Minden egyes beteg esetében a teljes fibrózis százalékos arányát a rendelkezésre álló mezők legkisebb négyzetes átlagának logaritmusaként számítottuk ki minden értékelésnél.

A Vastus Lateralis és Soleus zsírfrakciójának átlagos változása az alapvonalról a 11. látogatásra

Az értékelést a 12 hónapos Givinostat-kezelés előtti és utáni mágneses rezonancia spektroszkópiával (MRS) hasonlították össze a placebóval. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a statisztikai adatokat a vastus lateralis logaritmus szerinti legkisebb négyzetes átlagaként (IC 95%) és a talpra vonatkozó eredeti skálán visszatranszformált legkisebb négyzetes átlagként (IC 95%) fejezzük ki.

Az alsó végtag izomzatának zsírfrakciójának átlagos változása a kiindulási értékről a látogatásra 11

Az értékelés során a Dixon mágneses rezonancia képalkotást (MRI) hasonlították össze a Givinostattal végzett 12 hónapos kezelés előtt és után a placebóval.

A vizsgált alsó végtagi izmok a következők voltak: teljes comb, négyfejű izom, combközép, combhajlító izom, triceps surae és medenceöv. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a statisztikai adatok a következők szerint vannak kifejezve: Legkisebb négyzetköz (95% CI) a teljes combra, a négyfejű izomra, a combhajlító izomra, a tricepszre és a medenceövre; míg a Log Least Square Means (95% CI) mediális comb esetében.

Átlagos változás az alapvonaltól a 11. látogatásig a keresztmetszeti területen (CSA), az alsó végtag izmainak cm2-ében

Az értékelést a 12 hónapos Givinostat-kezelés előtti és utáni Dixon MRI leleteinek összehasonlításával hasonlították össze a placebóval.

A Dixon-technika előnyökkel jár a váz- és izomrendszeri betegségek több alkalmazásában. Robusztusabb zsírelnyomást tesz lehetővé, mint más szekvenciák, és több különböző szekvenciával (GRE és SE) kombinálva és különböző súlyozással (T1, T2 vagy protonsűrűség) használható.

A vizsgált alsó végtagi izmok a következők voltak: teljes comb, négyfejű izom, combközép, combhajlító izom, triceps surae és medenceöv (az adatok a legkisebb négyzetes átlagot mutatták)

Átlagos változás az alapvonaltól a 11. látogatásig az alsó végtag izomzatának kontraktilis területén (MRI)

Az alsó végtag izomzatának összehúzódási területének átlagos változásáról szóló összefoglalót közölnek, összehasonlítva a 12 hónapos kezelés előtti és utáni MRI-leleteket az ITT-készletben. A figyelembe vett alsó végtagi izmok megegyeznek a 3. eredménnyel. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a statisztikai adatok a legkisebb négyzetes átlagban (95% CI) vannak kifejezve, kivéve a combhajlító izmokat, amelyek logaritmusban kifejezett legkisebb négyzetközépek.

Átlagos változás a kiindulási állapottól a 11. látogatásig a biopsziás szövettani paraméterekben: CSA típusonként (I vagy II rostok), teljes CSA

A keresztmetszeti terület (CSA) átlagos változásának összefoglalása típusonként 12 hónapos kezelés után az ITT-készletben. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a leíró statisztikai adatokat a CSA I. típusú szálak esetében a legkisebb négyzetes átlag (95% CI), a II. típusú CSA szálak és a teljes CSA esetében pedig a legkisebb négyzetes átlag (95% CI) fejezik ki.

Átlagos változás a kiindulási állapottól a látogatásig 11 százalékban a következő szövettani paramétereknél: Nukleáris központosítással rendelkező rostok (%), rostok teljes száma (%), regeneratív rostok (%).

A szövettani paraméterek, például a sejtmagcentralizációs rostok (%), a rostok összszáma (%) és a regeneratív rostok (%) értékelését 12 hónapos Givinostat kezelés utáni izombiopsziák összehasonlításával végeztük. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a leíró statisztikai adatokat a regeneratív rostok (%) és az összes szálszám (I. dia) logaritmus szerinti legkisebb négyzetes átlagaként fejezik ki, míg a nukleáris centralizációval rendelkező szálak (%) és a rostok teljes számának legkisebb négyzetes átlagaként fejezik ki. (II. és III. dia).

Átlagos változás a kiindulási állapottól a 11-es látogatásig, százalékban a biopszia szövettani paramétere MFA (%)

A szövettani paraméterek, például az izomrostok területe [MFA] (%) értékelését az izombiopsziák összehasonlításával végezték 12 hónapos Givinostat kezelés után. Az MFA-frakciót biopsziákból határoztuk meg a rendelkezésre álló mezők átlagával. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a leíró statisztikai adatok a legkisebb négyzetes átlaggal vannak kifejezve.

A biopszia szövettani paramétereinek átlagos változása a kiindulási állapottól a látogatásig 11 százalékban, zsírszövet (%)

A szövettani paraméterek, például a zsírszövet (%) értékelését 12 hónapos Givinostat kezelés utáni izombiopsziák összehasonlításával végeztük. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a leíró statisztikai adatokat a log legkisebb négyzetes átlagban fejezzük ki.

Átlagos változás az alapvonalról a 11. látogatásra más szövettani struktúrákban

Más szövettani struktúrák, például nekrotikus sejtek, erek és a mikroszkópos mezőben jelenlévő nem kötőszövetek értékelését végezték el, összehasonlítva az izombiopsziákat 12 hónapos Givinostat kezelés után. Az értéket százalékban adjuk meg az ugyanabban a Western-blotban jelen lévő két pozitív kontroll (azaz egészséges alanyok) sáv számtani átlagához viszonyítva. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a leíró statisztikai adatokat a log legkisebb négyzetes átlagban fejezzük ki.

Átlagos változás az alapvonaltól a 11-es látogatásig a motorfunkció mérésében (MFM, log legkisebb négyzetközépként kifejezve)

Az értékelést az MFM32 skála segítségével végeztük, amely egy olyan eszköz, amelyet a neuromuszkuláris betegségekre fejlesztettek ki, és a betegség minden súlyossági fokára alkalmazható. A reprodukálhatóság, a konstrukció érvényessége és a párhuzamos érvényesség szempontjából érvényesítették. 32 tételből (feladatból) áll, amelyek három dimenzióba sorolhatók: D1, állás és áthelyezések; D2, axiális és proximális motorkapacitás; és D3: disztális motorkapacitás. Minden elemet egy négyfokú Likert-skálán értékelnek. Az általános minősítés mérése a következőképpen történik: 0, nem tudja elindítani a feladatot, vagy nem tudja megtartani a kiindulási pozíciót; 1, részben elvégzi a feladatot; 2, kompenzáló mozdulatokkal látja el a feladatot (nem kellő ideig megtartott testhelyzet, lassúság, kontrollálatlan mozgások stb.); és 3, teljes mértékben és „normálisan” hajtja végre a feladatot, a mozgást irányítva, elsajátítva, irányítva és állandó sebességgel hajtja végre. Az összesített összpontszám 0-tól (súlyos funkcionális károsodás) 100-ig (nincs funkcionális károsodás).

Átlagos változás az alapvonalról a 11-es látogatásra az időfunkciós tesztben (TFT): 10 méter séta/futás ideje

A TFT értékelése 3 különböző paraméteren keresztül történik, amelyek közül az egyik a 10 m séta/futás ideje. A vizsgálatot a páciens kívánsága szerint ortézissel vagy anélkül végeztük. Nem arra kérték, hogy fusson, hanem arra, hogy mielőbb érkezzen a célba, meghagyva neki a választás módját. Az értékelő a biztonság kedvéért a beteg mellett sétált, de nem tudott neki segíteni. A séta/futás sebességét a 10 m futás/séta másodperceiben 10/időben számítottuk ki. A tesztet a következőképpen értékelték:

1. Képtelen önállóan járni.
2. Önállóan nem tud járni, de tud járni teljes lábú tolómérővel (KAFO) vagy egy személy támogatásával.
3. Erősen alkalmazkodott széles alapú lordotikus járás. A járási sebességet nem lehet növelni.
4. Mérsékelten alkalmazkodó járás. Fel tudja venni a sebességet, de nem tud futni.
5. Képes felvenni a sebességet, de kettős állás fázissal fut, azaz nem tudja mindkét lábát felemelni a talajról.
6. Fut, és mindkét lábával felemelkedik a talajról (kettős állás fázis nélkül). Minél magasabb az osztályzat, annál jobb az eredmény.

Átlagos változás az alapvonalról a 11-es látogatásra az időfunkciós tesztben (TFT) a mászásig eltelt idő 4 szabványos lépcsőn keresztül

A TFT értékelése 3 paraméteren keresztül történik, amelyek közül az egyik „ideje megmászni 4 szabványos lépcsőfokot”.

A pácienst arra kérték, hogy álljon a lépcső aljára, és a karját az oldalán fogja meg. A „menj” jelzésre a lehető leggyorsabban és biztonságosan fel kellett mennie a lépcsőn (ha szükséges, kapaszkodókat használva), amíg a legfelső lépcsőn el nem érkezett. A lépcsőzési sebességet 4/szerként számították ki másodpercekben, amelyek a 4 szabványos lépcső megmászásához szükségesek.

A 4 lépcsős emelkedő osztályozása a következő volt: 1. Nem tud felmenni 4 lépcsőn.2. Felmász 4 lépcsőt "időpont bejelölése" (egy lábbal felmászik, mindkét lábbal egy lépcsőn, mielőtt a következő lépcsőfokra lépne), mindkét karjával az egyik vagy mindkét korláton.3. Felmászik 4 lépcsőn "jelölőidő" (idem mint fel), egy karral egy korláton.4. Felmászik 4 lépcsőn "jelölési idő" (idem mint fel), nem kell kapaszkodó.5. 4 lépcsőt felmászik váltakozó lábbal, kapaszkodó kell a támasztáshoz.6. Felmászik 4 lépcsőn váltakozó lábbal, nem igényel kapaszkodót. Minél magasabb a fokozat, annál jobb az eredmény.

Átlagos változás az alapvonalról a 11-es látogatásra az időfüggvénytesztben a padlótól való felemelkedésig

Az időfunkciós tesztet (TFT) 3 különböző paraméteren keresztül értékelik, amelyek közül az egyik a "padlóról való felemelkedés ideje".

A páciens hanyatt fekve, oldalt karokkal kezdte a vizsgálatot, és megkérték, hogy a lehető leggyorsabban keljen fel. A padlósebesség emelkedése 1/szer volt a felálláshoz szükséges másodpercekben. Az osztályozás a következő volt:

1. Nem tud felállni, még szék használata mellett sem.
2. Assisted Gowers tábla – bútorra van szükség, hogy segítsenek a teljes egyenes testtartásban.
3. Full Gowers jele – felborul, feláll, mindkét kezével „felmászva” a lábakon, hogy teljes egyenes testtartást érjen el.
4. Fél Gowers tábla – felborul, feláll, egyik kezével a lábán.
5. Oldalra gurul és/vagy feláll egy kézzel vagy mindkét kezével a padlón, hogy elkezdjen felemelkedni, de nem érinti a lábakat.
6. Feláll, anélkül, hogy felborulna, vagy kezet használna. Minél magasabb az osztályzat, annál jobb az eredmény.

Változás az alapvonalról a 11-es látogatásra a 6 perces séta/futás teszttel végrehajtott távolságban (6MWT, a legkisebb négyzetes átlagként kifejezve)

A 6 perces séta/futás teszt (6MWT) a 6 perc alatt megtett távolságot értékelte. A 6MWT-t zárt térben végezték, sík, sima, legalább 30 m hosszú és 3 m széles ösvényen, mindkét végén kúppal, amely körül a betegnek kellett járnia. Hat fokozatosan számozott jelölőt használtunk a megtett távolság megjelölésére percenként. Öt fokozatos betűs jelzőt használtak az esetleges esések jelzésére.

Két alkalmazott volt jelen a teszt alatt; a gyógytornász, hogy utasításokat adjon a betegnek, és egy munkatárs, aki követte a beteget, és bátorítást ad. A pácienst arra utasították, hogy a lehető leggyorsabban haladjon kúptól kúpig, de futás nélkül, és bármikor megállhat pihenni, amikor csak akar. A megtett időt, minden perc után megtett távolságot, minden esés idejét és minden esés előtt megtett távolságot regisztrálták.

A 12 hónapos kezelést követően megtett/futás 6 perces maximális távolság összegzése percekben van megadva.

Azon betegek százalékos aránya, akiknél 12 hónapos kezelés után 10%-nál kisebb a rosszabbodás a 6MWT-ben.

Azon betegek százalékos aránya, akiknél a 6 perces sétatesztben 10%-nál kisebb a rosszabbodás a 12 hónapos Givinostat-kezelés után, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel.

Azon résztvevők száma, akik elvesztették mozgásképességét a vizsgálat során (a kiindulási állapottól a 12. hónapig)

Azon betegek százalékos aránya, akik elvesztették a mozgásképességüket a kiindulási állapottól a vizsgálat végéig (11. látogatás vagy 12. hónap)

A 6MWT alatt elesett betegek százalékos aránya

A 6MWT során elesett betegek és esések számának összefoglalása látható.

Átlagos változás az alapvonaltól a 11. látogatásig az izomerőben térdnyújtás, könyökhajlítás alapján

Az értékelést az átlagos bal és jobb térdnyújtás, valamint a bal és jobb könyök átlagos hajlítása alapján végeztük a Hand Held Myometry (HHM) segítségével. Használatával a térdfeszítő és a könyökhajlító izom erejét mértük szabványos eljárásokkal; Minden izomcsoportból 3 mérést rögzítettünk mindkét oldalon. A 3 mérés átlagát számítottuk ki.

Térdnyújtás: a pt ült, a medence és a térd 90°-os szögben. Lábai a talaj felett voltak, a combcsont semleges forgásban volt. Meg tudott kapaszkodni az ágy/szék szélében, és adott esetben a comb disztális harmadánál, közvetlenül a térd felett további stabilizálást biztosítottak. A HHM-et a sípcsont alsó harmadának elülső felületére helyeztük, a bokaízülethez közel.

Könyökhajlítás: pt háton fekve, kar az oldala mellett, könyök 90°-os szögben hajlítva, alkar fekvő helyzetben. Az MMH-t az alkar középső és disztális harmada közé helyezték, a radiális styloid folyamathoz közel.

Átlagos változások az életminőségben a kiindulási állapottól a 11. látogatásig (QoL, a 36 elemből álló rövid űrlapos felmérés [SF36] alapján)

Megjelenik az ITT készlet QoL (SF-36, Single item Short Form felmérés) összefoglalója.

A QoL (SF-36) értékelése a következők figyelembevételével történik:

• Fizikai működés (PF)
• Fizikai szerep (RP)
• Testi fájdalom (BP)
• Általános egészség (GH)
• Vitalitás (VT)
• Társadalmi működés (SF)
• Érzelmi szerep (RE)
• Mentális egészség (MH)
• Fizikai komponensek összefoglalása (PCS)
• Mentális komponensek összegzése (MCS) Az SF-36 nyolc skálázott pontszámból áll, amelyek a részükben szereplő kérdések súlyozott összegei. Minden skála közvetlenül átalakul 0-tól 100-ig terjedő skálává, feltéve, hogy minden kérdés azonos súllyal bír. Minél alacsonyabb a pontszám, annál nagyobb a fogyatékosság. Az SF-36 általános, koherens és könnyen beadható életminőség-mérő készlet. Ezek az intézkedések a betegek önbevallásán alapulnak, és az irányított ellátó szervezetek széles körben alkalmazzák őket a felnőtt betegek ellátási eredményeinek rutinszerű monitorozására és értékelésére.

Bármilyen súlyos, súlyos és nem súlyos TEAE-t tapasztaló betegek száma a kiindulási állapottól a vizsgálat végéig (EOS).

A kezelés során felmerülő nemkívánatos események (TEAE) olyan események, amelyek a vizsgálati kezelés megkezdése után jelentkeznek. Az AE egy gyógyszerrel való érintkezést követő nemkívánatos orvosi esemény, amelyet nem feltétlenül az adott gyógyszer okoz. A súlyos mellékhatás olyan mellékhatás, amely halált okoz, életveszélyes, kórházi kezelést vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását igényli, tartós vagy jelentős rokkantságot vagy rokkantságot eredményez, vagy születési rendellenesség.

Átlagos változás a kiindulási értékről a 11-es látogatásra az alsó végtag izmai zsírfrakciójának százalékában (napló)

Az értékelés során a Dixon mágneses rezonancia képalkotást (MRI) hasonlították össze a Givinostattal végzett 12 hónapos kezelés előtt és után a placebóval.

A vizsgált alsó végtagi izmok a következők voltak: teljes comb, négyfejű izom, combközép, combhajlító izom, triceps surae és medenceöv. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a statisztikai adatok a következők szerint vannak kifejezve: Legkisebb négyzetköz (95% CI) a teljes combra, a négyfejű izomra, a combhajlító izomra, a tricepszre és a medenceövre; míg a Log Least Square Means (95% CI) mediális comb esetében.

Átlagos változás az alapvonaltól a 11. látogatásig az alsó végtag izomzatának összehúzódó területén (MRI) (napló)

Az alsó végtag izomzatának összehúzódási területének átlagos változásáról szóló összefoglalót közölnek, összehasonlítva a 12 hónapos kezelés előtti és utáni MRI-leleteket az ITT-készletben. A figyelembe vett alsó végtagi izmok megegyeznek a 3. eredménnyel. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a statisztikai adatok a legkisebb négyzetes átlagban (95% CI) vannak kifejezve, kivéve a combhajlító izmokat, amelyek logaritmusban kifejezett legkisebb négyzetközépek.

Átlagos változás a kiindulási állapottól a 11. látogatásig a biopsziás szövettani paraméterekben: CSA típus szerint (I vagy II rostok), teljes CSA (napló)

A keresztmetszeti terület (CSA) átlagos változásának összefoglalása típusonként 12 hónapos kezelés után az ITT-készletben. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a leíró statisztikai adatokat a CSA I. típusú szálak esetében a legkisebb négyzetes átlag (95% CI), a II. típusú CSA szálak és a teljes CSA esetében pedig a legkisebb négyzetes átlag (95% CI) fejezik ki.

Átlagos változás a kiindulási állapottól a látogatásig 11 százalékban a következő szövettani paramétereknél: Nukleáris központosítással rendelkező rostok (%), rostok teljes száma (%), regeneratív rostok (%). (Napló)

A szövettani paraméterek, például a sejtmagcentralizációs rostok (%), a rostok összszáma (%) és a regeneratív rostok (%) értékelését 12 hónapos Givinostat kezelés utáni izombiopsziák összehasonlításával végeztük. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a leíró statisztikai adatokat a regeneratív rostok (%) és az összes szálszám (I. dia) logaritmus szerinti legkisebb négyzetes átlagaként fejezik ki, míg a nukleáris centralizációval rendelkező szálak (%) és a rostok teljes számának legkisebb négyzetes átlagaként fejezik ki. (II. és III. dia).