Estudo Clínico para Avaliar a Eficácia e Segurança do Givinostat em Pacientes Ambulantes com Distrofia Muscular de Becker

Experimental: Givinostato

Suspensão oral de Givinostat (10 mg/mL) duas vezes ao dia com alimentação

Medicamento: Givinostato

suspensão de Givinostat (10 mg/mL)

Outros nomes:

• ITF2357

Comparador de Placebo: Placebo

Suspensão oral placebo (10 mg/mL) duas vezes ao dia com alimentação

Medicamento: Placebo

suspensão fabricada para imitar Givinostat

Outros nomes:

• Comparador de placebo: placebo

Mudança média da linha de base até a visita 11 na fibrose total (%) na escala logarítmica, comparando a histologia de biópsias musculares

A avaliação de eficácia primária foi a fibrose total média (%) em escala logarítmica avaliada através de exame histológico de biópsias do músculo bíceps em dois momentos (no início do estudo e na visita 11). Mais particularmente, os pacientes foram submetidos a duas biópsias do músculo do bíceps braquial: a primeira antes de iniciar o tratamento do estudo (Visita 2, linha de base) e a segunda no final do tratamento (Visita 11). Para cada paciente, o percentual de fibrose total foi calculado como log da média dos mínimos quadrados dos campos disponíveis em cada avaliação.

Alteração média da linha de base até a visita 11 na porcentagem da fração de gordura do vasto lateral e sóleo

A avaliação foi realizada comparando a Espectroscopia de Ressonância Magnética (MRS) antes e após 12 meses de tratamento com Givinostat versus placebo. Observe que os dados estatísticos são expressos como log da média dos mínimos quadrados (IC 95%) para o vasto lateral e como média dos mínimos quadrados (IC 95%) transformados de volta na escala original para o sóleo.

Alteração média da linha de base até a visita 11 na porcentagem da fração de gordura dos músculos dos membros inferiores

A avaliação foi realizada comparando a ressonância magnética (MRI) Dixon antes e após 12 meses de tratamento com Givinostat versus placebo.

Os músculos dos membros inferiores avaliados foram: coxa inteira, quadríceps, medial da coxa, isquiotibiais, tríceps sural e cintura pélvica. Observe que os dados estatísticos são expressos como: Média dos Mínimos Quadrados (IC 95%) para coxa inteira, quadríceps, isquiotibiais, tríceps sural e cintura pélvica; enquanto como Log Least Square Means (IC 95%) para a região medial da coxa.

Alteração média da linha de base até a visita 11 na área transversal (CSA), em cm2 dos músculos dos membros inferiores

A avaliação foi realizada comparando os resultados da ressonância magnética de Dixon antes e após 12 meses de tratamento com Givinostat versus placebo.

A técnica Dixon apresenta vantagens em múltiplas aplicações para avaliação de doenças do sistema musculoesquelético. Permite uma supressão de gordura mais robusta do que outras sequências e pode ser usada em combinação com múltiplas sequências diferentes (GRE e SE) e usando diferentes ponderações (T1, T2 ou densidade de prótons).

Os músculos dos membros inferiores avaliados foram: coxa inteira, quadríceps, coxa medial, isquiotibiais, tríceps sural e cintura pélvica (dados apresentados como média quadrada mínima)

Alteração média da linha de base até a visita 11 na área contrátil dos músculos dos membros inferiores (RM)

É relatado um resumo da alteração média na área contrátil dos músculos dos membros inferiores comparando os achados da ressonância magnética antes e depois de 12 meses de tratamento no conjunto ITT. Os músculos dos membros inferiores considerados são iguais ao resultado 3. Observe que os dados estatísticos são expressos como média dos mínimos quadrados (IC 95%), exceto para isquiotibiais, que é expresso como log das médias dos mínimos quadrados.

Alteração média da linha de base até a visita 11 nos parâmetros histológicos da biópsia: CSA por tipo (fibras I ou II), CSA total

É relatado um resumo da alteração média na área transversal (CSA) por tipo após 12 meses de tratamento no conjunto ITT. Observe que os dados estatísticos descritivos são expressos como log da média dos mínimos quadrados (IC 95%) para fibras CSA tipo I e como média dos mínimos quadrados (IC 95%) para fibras CSA tipo II e CSA total.

Alteração média da linha de base até a visita 11 em porcentagem para os seguintes parâmetros histológicos: Fibras com centralizações nucleares (%), número total de fibras (%), fibras regenerativas (%).

A avaliação dos parâmetros histológicos como Fibra com centralizações nucleares (%), Número total de fibras (%) e Fibras regenerativas (%) foi realizada comparando biópsias musculares após 12 meses de tratamento com Givinostat. Observe que os dados estatísticos descritivos são expressos como log da média dos mínimos quadrados para fibras regenerativas (%) e número total de fibras (slides I), enquanto são expressos como média dos mínimos quadrados para fibras com centralizações nucleares (%) e número total de fibras (Slides II e III).

Alteração média da linha de base até a visita 11 em porcentagem para o parâmetro histológico de biópsia MFA (%)

A avaliação dos parâmetros histológicos, como Área de Fibras Musculares [AMF](%), foi realizada comparando biópsias musculares após 12 meses de tratamento com Givinostat. A fração MFA foi determinada a partir de biópsias utilizando a média dos campos disponíveis. Observe que os dados estatísticos descritivos são expressos como média quadrada mínima.

Alteração média da linha de base até a visita 11 em porcentagem para os parâmetros histológicos da biópsia Tecido adiposo (%)

A avaliação de parâmetros histológicos como tecido adiposo (%) foi realizada comparando biópsias musculares após 12 meses de tratamento com Givinostat. Observe que os dados estatísticos descritivos são expressos como log da média dos mínimos quadrados.

Alteração média da linha de base para a visita 11 em outras estruturas histológicas

A avaliação de outras estruturas histológicas como células necróticas, vasos e qualquer outro tecido não conjuntivo presente no campo microscópico foi realizada comparando biópsias musculares após 12 meses de tratamento com Givinostat. O valor é mostrado como % em comparação com a média aritmética das duas bandas de controle positivo (isto é, indivíduos saudáveis) presentes no mesmo western blot. Observe que os dados estatísticos descritivos são expressos como log da média dos mínimos quadrados.

Alteração média da linha de base até a visita 11 na medição da função motora (MFM, expressa como log da média quadrada mínima)

A avaliação foi realizada por meio da escala MFM32, que é uma ferramenta desenvolvida para doenças neuromusculares e aplicável a todos os graus de gravidade da doença. Foi validado em termos de reprodutibilidade, validade de construto e validade concorrente. É composto por 32 itens (tarefas) classificados em três dimensões: D1, posição em pé e transferências; D2, capacidade motora axial e proximal; e D3, capacidade motora distal. Cada item é pontuado em uma escala Likert de quatro pontos. A classificação genérica é medida da seguinte forma: 0, não consegue iniciar a tarefa ou não consegue manter a posição inicial; 1, executa parcialmente a tarefa; 2, realiza a tarefa com movimentos compensatórios (posição mantida por tempo insuficiente, lentidão, movimentos descontrolados, etc.); e 3, executa a tarefa completa e 'normalmente', sendo o movimento controlado, dominado, direcionado e executado a uma velocidade constante. A pontuação total geral varia de 0 (comprometimento funcional grave) a 100 (sem comprometimento funcional).

Mudança média da linha de base até a visita 11 no teste de função de tempo (TFT): tempo para caminhar/correr 10 metros

O TFT é avaliado através de 3 parâmetros diferentes, um dos quais é o tempo para caminhar/correr 10 m. O exame foi realizado com ou sem órteses conforme preferência do paciente. Não foi solicitado que ele corresse, mas sim que chegasse à linha de chegada o mais rápido possível, deixando-lhe a escolha de como fazê-lo. O avaliador caminhou ao lado do paciente por segurança, mas não pôde ajudá-lo de forma alguma. A velocidade de caminhada/corrida foi calculada como 10/tempo em segundos gasto para correr/caminhar 10 m. A prova foi avaliada da seguinte forma:

1. Incapaz de andar de forma independente.
2. Incapaz de andar de forma independente, mas pode andar com pinças de perna inteira (KAFOs) ou com o apoio de uma pessoa.
3. Marcha lordótica de base ampla altamente adaptada. Não é possível aumentar a velocidade de caminhada.
4. Marcha moderadamente adaptada. Pode ganhar velocidade, mas não pode correr.
5. Capaz de ganhar velocidade, mas corre com fase de apoio duplo, ou seja, não consegue tirar os dois pés do chão.
6. Corre e tira os dois pés do chão (sem fase de apoio duplo). Quanto maior a nota, melhor o resultado.

Mudança média da linha de base até a visita 11 no teste de função de tempo (TFT) por meio do tempo para subir 4 etapas padrão

O TFT é avaliado através de 3 parâmetros, um dos quais é “tempo para subir 4 degraus padrão”.

O paciente foi solicitado a ficar em pé ao pé da escada com os braços ao lado do corpo. Ao sinal de “vá”, ele deveria subir as escadas o mais rápido e seguro possível (usando corrimãos se necessário) até chegar à posição ereta no degrau superior. A velocidade de subida da escada foi calculada como 4/tempo em segundos necessários para subir as 4 escadas padrão.

A classificação da subida de 4 etapas foi:1. Incapaz de subir 4 escadas.2. Subir 4 degraus “marcando tempo” (sobe um pé de cada vez com os dois pés em um degrau antes de passar para o próximo degrau), usando os dois braços em um ou ambos os corrimãos.3. Subir 4 degraus “marcando tempo” (idem como subir), apoiando um braço no corrimão.4. Sobe 4 degraus “marcando tempo” (idem como subir), não necessitando de corrimão.5. Sobe 4 degraus alternando os pés, precisa de corrimão para se apoiar.6. Sobe 4 degraus alternando os pés, não necessitando de apoio no corrimão. Quanto maior a nota, melhor o resultado.

Mudança média da linha de base para a visita 11 no teste de função de tempo através do tempo para subir do chão

O teste de função do tempo (TFT) é avaliado através de 3 parâmetros diferentes, um dos quais foi “tempo para levantar do chão”.

O paciente iniciou o teste deitado de costas com os braços ao lado do corpo e foi orientado a levantar-se o mais rápido possível. O aumento da velocidade do solo foi calculado como 1/tempo em segundos necessário para se levantar. A classificação foi a seguinte:

1. Incapaz de ficar de pé, mesmo usando uma cadeira.
2. Sinal de Gowers Assistido - requer móveis para ajudar a subir até a postura totalmente ereta.
3. Sinal de Full Gowers - rola, levanta-se com as duas mãos "subindo" pelas pernas para atingir a postura totalmente ereta.
4. Sinal de Half Gowers - rola, levanta-se com uma das mãos apoiada na perna.
5. Rola para o lado e/ou levanta-se com uma ou ambas as mãos no chão para começar a subir, mas não toca as pernas.
6. Fica de pé sem rolar ou usar as mãos. Quanto maior a nota, melhor o resultado.

Mudança da linha de base para a visita 11 na distância realizada por meio de teste de caminhada/corrida de 6 minutos (TC6M, expresso como log da média quadrada mínima)

O teste de caminhada/corrida de 6 minutos (TC6) avaliou a distância percorrida em 6 minutos. O TC6 foi realizado em ambiente fechado, em percurso plano e liso, com no mínimo 30 m de comprimento e 3 m de largura, com um cone em cada extremidade ao redor do qual o paciente deveria caminhar. Seis marcadores numerados progressivamente foram utilizados para marcar a distância percorrida a cada minuto. Cinco marcadores com letras progressivas foram usados ​​para indicar qualquer queda.

Dois membros da equipe estiveram presentes durante o teste; o fisioterapeuta, para dar instruções ao paciente, e um membro da equipe que acompanhava o paciente dando incentivos. O paciente foi orientado a ir de cone a cone o mais rápido que pudesse, mas sem correr, e que poderia parar para descansar quando quisesse. Foram registrados o tempo percorrido, a distância percorrida após cada minuto, o tempo de cada queda e a distância percorrida antes de cada queda.

Um resumo da distância máxima caminhada/corrida em 6 minutos após 12 meses de tratamento é relatado em minutos.

Porcentagem de pacientes com piora <10% no TC6 após 12 meses de tratamento.

Porcentagem de pacientes com piora < 10% no Teste de Caminhada de 6 Minutos após 12 meses de tratamento com Givinostat em comparação com pacientes que receberam placebo.

Contagem de participantes que perderam a deambulação durante o estudo (desde a linha de base até o mês 12)

Porcentagem de pacientes que perderam a capacidade de deambular desde o início até o final do estudo (Visita 11 ou Mês 12)

Porcentagem de pacientes que caíram durante o TC6

É mostrado um resumo do número de pacientes que caíram e do número de quedas ocorridas durante o TC6.

Alteração média da linha de base até a visita 11 na força muscular avaliada pela extensão do joelho e flexão do cotovelo

A avaliação foi realizada pela média da extensão do joelho esquerdo e direito, média da flexão do cotovelo esquerdo e direito por meio do Hand Held Myometry (HHM). Com ele, a força muscular dos extensores do joelho e flexores do cotovelo foi mensurada por meio de procedimentos padronizados; Foram registradas 3 medidas de cada grupo muscular de cada lado. A média das 3 medidas foi calculada.

Extensão do joelho: o paciente estava sentado, pelve e joelho em ângulo de 90°. Seus pés estavam acima do solo com o fêmur em rotação neutra. Ele conseguia segurar-se na beirada da cama/cadeira e, nesse caso, era fornecida estabilização adicional no terço distal da coxa, logo acima do joelho. O HHM foi colocado na superfície anterior do terço inferior da tíbia, proximal à articulação do tornozelo.

Flexão do cotovelo: paciente deitado de costas, braço ao lado do corpo, cotovelo flexionado em ângulo de 90°, antebraço em posição supina. O MMH foi colocado entre o terço médio e distal do antebraço, proximal ao processo estilóide do rádio.

Mudanças médias desde a linha de base até a visita 11 na qualidade de vida (QV, avaliada pela pesquisa resumida de 36 itens [SF36])

É mostrado um resumo da QV (SF-36, Pesquisa Curta de Itens Únicos) no conjunto ITT.

A QV (SF-36) é avaliada considerando:

• Funcionamento Físico (FP)
• Função Física (RP)
• Dor Corporal (PA)
• Saúde Geral (GH)
• Vitalidade (VT)
• Funcionamento Social (FS)
• Papel Emocional (RE)
• Saúde Mental (SM)
• Resumo do Componente Físico (PCS)
• Resumo do Componente Mental (MCS) O SF-36 consiste em oito pontuações escalonadas, que são as somas ponderadas das questões de sua seção. Cada escala é transformada diretamente em uma escala de 0 a 100, supondo que cada questão tenha peso igual. Quanto menor a pontuação, maior a incapacidade. O SF-36 é um conjunto de medidas de qualidade de vida genéricas, coerentes e de fácil administração. Estas medidas baseiam-se no autorrelato do paciente e são amplamente utilizadas por organizações de cuidados de saúde geridos para monitorização e avaliação de rotina dos resultados dos cuidados em pacientes adultos.

Número de pacientes que apresentam qualquer tipo de gravidade de TEAEs, graves e não graves) desde o início até o final do estudo (EOS).

Os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) são definidos como aqueles eventos com data de início após o início do tratamento do estudo. Um EA é uma ocorrência médica indesejável após exposição a um medicamento, que não é necessariamente causada por esse medicamento. Um EA grave é uma reação adversa que resulta em morte, é potencialmente fatal, requer hospitalização ou prolongamento da hospitalização existente, resulta em incapacidade ou incapacidade persistente ou significativa, ou é um defeito de nascença.

Alteração média da linha de base até a visita 11 na porcentagem da fração de gordura dos músculos dos membros inferiores (log)

A avaliação foi realizada comparando a ressonância magnética (MRI) Dixon antes e após 12 meses de tratamento com Givinostat versus placebo.

Os músculos dos membros inferiores avaliados foram: coxa inteira, quadríceps, medial da coxa, isquiotibiais, tríceps sural e cintura pélvica. Observe que os dados estatísticos são expressos como: Média dos Mínimos Quadrados (IC 95%) para coxa inteira, quadríceps, isquiotibiais, tríceps sural e cintura pélvica; enquanto como Log Least Square Means (IC 95%) para a região medial da coxa.

Alteração média da linha de base até a visita 11 na área contrátil dos músculos dos membros inferiores (RM) (log)

É relatado um resumo da alteração média na área contrátil dos músculos dos membros inferiores comparando os achados da ressonância magnética antes e depois de 12 meses de tratamento no conjunto ITT. Os músculos dos membros inferiores considerados são iguais ao resultado 3. Observe que os dados estatísticos são expressos como média dos mínimos quadrados (IC 95%), exceto para isquiotibiais, que é expresso como log das médias dos mínimos quadrados.

Alteração média da linha de base até a visita 11 nos parâmetros histológicos da biópsia: CSA por tipo (fibras I ou II), CSA total (Log)

É relatado um resumo da alteração média na área transversal (CSA) por tipo após 12 meses de tratamento no conjunto ITT. Observe que os dados estatísticos descritivos são expressos como log da média dos mínimos quadrados (IC 95%) para fibras CSA tipo I e como média dos mínimos quadrados (IC 95%) para fibras CSA tipo II e CSA total.

Alteração média da linha de base até a visita 11 em porcentagem para os seguintes parâmetros histológicos: Fibras com centralizações nucleares (%), número total de fibras (%), fibras regenerativas (%). (Registro)

A avaliação dos parâmetros histológicos como Fibra com centralizações nucleares (%), Número total de fibras (%) e Fibras regenerativas (%) foi realizada comparando biópsias musculares após 12 meses de tratamento com Givinostat. Observe que os dados estatísticos descritivos são expressos como log da média dos mínimos quadrados para fibras regenerativas (%) e número total de fibras (slides I), enquanto são expressos como média dos mínimos quadrados para fibras com centralizações nucleares (%) e número total de fibras (Slides II e III).