Estudio clínico para evaluar la eficacia y seguridad de givinostat en pacientes ambulatorios con distrofia muscular de Becker

Experimental: Givinostato

Suspensión oral de givinostat (10 mg/ml) dos veces al día en estado de alimentación

Droga: Givinostato

suspensión de Givinostat (10 mg/mL)

Otros nombres:

• ITF2357

Comparador de placebos: Placebo

Suspensión oral de placebo (10 mg/ml) dos veces al día en estado de alimentación

Droga: Placebo

suspensión fabricada para imitar Givinostat

Otros nombres:

• Comparador de placebo: placebo

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en la fibrosis total (%) en escala logarítmica, comparando la histología de las biopsias musculares

La evaluación principal de la eficacia fue la fibrosis total media (%) en una escala logarítmica evaluada mediante el examen histológico de biopsias del músculo bíceps en dos momentos (al inicio y en la visita 11). Más particularmente, los pacientes se sometieron a dos biopsias de músculo del bíceps braquial: la primera antes de comenzar el tratamiento del estudio (Visita 2, inicio) y la segunda al final del tratamiento (Visita 11). Para cada paciente, el porcentaje de fibrosis total se calculó como log de la media de mínimos cuadrados de los campos disponibles en cada evaluación.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en el porcentaje de fracción grasa del vasto lateral y el sóleo

La evaluación se realizó comparando Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS) antes y después de 12 meses de tratamiento con Givinostat versus placebo. Tenga en cuenta que los datos estadísticos se expresan como media log de mínimos cuadrados (IC 95 %) para el vasto lateral y como media de mínimos cuadrados (IC 95 %) retrotransformada en la escala original para el sóleo.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en el porcentaje de fracción grasa de los músculos de las extremidades inferiores

La evaluación se realizó comparando las imágenes por resonancia magnética (IRM) de Dixon antes y después de 12 meses de tratamiento con Givinostat versus placebo.

Los músculos de las extremidades inferiores evaluados fueron: muslo completo, cuádriceps, muslo medial, isquiotibiales, tríceps sural y cintura pélvica. Tenga en cuenta que los datos estadísticos se expresan como: Medias de mínimos cuadrados (IC del 95 %) para todo el muslo, cuádriceps, isquiotibiales, tríceps sural y cintura pélvica; mientras que como media logarítmica de mínimos cuadrados (IC del 95 %) para la parte medial del muslo.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en el área de sección transversal (CSA), en cm2 de los músculos de las extremidades inferiores

La evaluación se realizó comparando los resultados de la resonancia magnética de Dixon antes y después de 12 meses de tratamiento con Givinostat versus placebo.

La técnica de Dixon tiene ventajas en múltiples aplicaciones para la evaluación de enfermedades del sistema musculoesquelético. Permite una supresión de grasa más sólida que otras secuencias y se puede usar en combinación con múltiples secuencias diferentes (GRE y SE) y usando diferentes ponderaciones (T1, T2 o densidad de protones).

Los músculos de las extremidades inferiores evaluados fueron: muslo completo, cuádriceps, muslo medial, isquiotibiales, tríceps sural y cintura pélvica (los datos mostraron una media de mínimos cuadrados)

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en el área contráctil de los músculos de las extremidades inferiores (MRI)

Se informa un resumen del cambio medio en el área contráctil de los músculos de las extremidades inferiores comparando los hallazgos de la resonancia magnética antes y después de 12 meses de tratamiento en el conjunto ITT. Los músculos de las extremidades inferiores considerados son los mismos que en el resultado 3. Tenga en cuenta que los datos estadísticos se expresan como medias de mínimos cuadrados (IC del 95%), excepto para los isquiotibiales, que se expresan como medias logarítmicas de mínimos cuadrados.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en los parámetros histológicos de la biopsia: CSA por tipo (fibras I o II), CSA total

Se informa un resumen del cambio medio en el área de sección transversal (CSA) por tipo después de 12 meses de tratamiento en el conjunto ITT. Tenga en cuenta que los datos estadísticos descriptivos se expresan como medias logarítmicas de mínimos cuadrados (IC del 95 %) para fibras CSA tipo I y como medias de mínimos cuadrados (IC 95 %) para fibras CSA tipo II y CSA total.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en porcentaje para los siguientes parámetros histológicos: fibras con centralizaciones nucleares (%), número total de fibras (%), fibras regenerativas (%).

La evaluación de parámetros histológicos como Fibra con centralizaciones nucleares (%), Número total de fibras (%) y Fibras regenerativas (%) se realizó comparando biopsias musculares después de 12 meses de tratamiento con Givinostat. Tenga en cuenta que los datos estadísticos descriptivos se expresan como media log de mínimos cuadrados para fibras regenerativas (%) y el número total de fibras (Diapositiva I), mientras que se expresan como media de mínimos cuadrados para fibras con centralizaciones nucleares (%) y número total de fibras. (Diapositivas II y III).

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en porcentaje para el parámetro histológico de biopsia MFA (%)

La evaluación de parámetros histológicos como el Área de Fibras Musculares [MFA] (%), se realizó comparando biopsias musculares después de 12 meses de tratamiento con Givinostat. La fracción MFA se determinó a partir de biopsias utilizando la media de los campos disponibles. Tenga en cuenta que los datos estadísticos descriptivos se expresan como media de mínimos cuadrados.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en porcentaje para los parámetros histológicos de la biopsia Tejido adiposo (%)

La evaluación de parámetros histológicos como el tejido adiposo (%) se realizó comparando biopsias musculares después de 12 meses de tratamiento con Givinostat. Tenga en cuenta que los datos estadísticos descriptivos se expresan como media logarítmica de mínimos cuadrados.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en otras estructuras histológicas

Se realizaron evaluaciones de otras estructuras histológicas como células necróticas, vasos y cualquier otro tejido no conectivo presente en el campo microscópico comparando biopsias musculares después de 12 meses de tratamiento con Givinostat. El valor se muestra como % en comparación con la media aritmética de las dos bandas de control positivo (es decir, sujetos sanos) presentes en la misma transferencia Western. Tenga en cuenta que los datos estadísticos descriptivos se expresan como media logarítmica de mínimos cuadrados.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en la medición de la función motora (MFM, expresado como media logarítmica de mínimos cuadrados)

La evaluación se realizó utilizando la escala MFM32, que es una herramienta diseñada para enfermedades neuromusculares y es aplicable a todos los grados de gravedad de la enfermedad. Fue validado en términos de reproducibilidad, validez de constructo y validez concurrente. Consta de 32 ítems (tareas) clasificados en tres dimensiones: D1, bipedestación y traslados; D2, capacidad motora axial y proximal; y D3, capacidad motora distal. Cada ítem se califica en una escala Likert de cuatro puntos. La calificación genérica se mide de la siguiente manera: 0, no puede iniciar la tarea o no puede mantener la posición inicial; 1, realiza parcialmente la tarea; 2, realiza la tarea con movimientos compensatorios (posición mantenida por un período de tiempo insuficiente, lentitud, movimientos incontrolados, etc.); y 3, realiza la tarea plena y "normalmente", controlando, dominando, dirigiendo y realizando el movimiento a una velocidad constante. La puntuación total general oscila entre 0 (deterioro funcional grave) y 100 (sin deterioro funcional).

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en la prueba de función de tiempo (TFT): tiempo para caminar/correr 10 metros

TFT se evalúa a través de 3 parámetros diferentes, uno de los cuales es el tiempo para caminar/correr 10 m. La prueba se realizó con o sin ortesis según la preferencia del paciente. No se le pidió que corriera, sino que llegara a la meta lo antes posible, dejándole la elección de cómo hacerlo. El evaluador caminó junto al paciente por seguridad pero no pudo ayudarlo de ninguna manera. La velocidad de caminata/carrera se calculó como 10/tiempo en segundos necesarios para correr/caminar 10 m. La prueba se calificó de la siguiente manera:

1. Incapaz de caminar de forma independiente.
2. No puede caminar de forma independiente, pero puede caminar con pinzas de pierna completa (KAFO) o con el apoyo de una persona.
3. Marcha lordótica de base ancha altamente adaptada. No se puede aumentar la velocidad al caminar.
4. Marcha moderadamente adaptada. Puede ganar velocidad pero no puede correr.
5. Capaz de ganar velocidad pero corre con una fase de doble postura, es decir, no puede lograr que ambos pies se despeguen del suelo.
6. Corre y levanta ambos pies del suelo (sin fase de doble postura). Cuanto mayor sea la calificación, mejor será el resultado.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en la prueba de función de tiempo (TFT) a través del tiempo para subir 4 escalones estándar

TFT se evalúa mediante 3 parámetros, uno de los cuales es "tiempo para subir 4 escalones estándar".

Se pidió al paciente que se parara al pie de las escaleras con los brazos a los costados. A la señal de "ir", debía subir las escaleras lo más rápido y seguro posible (usando pasamanos si era necesario) hasta alcanzar una posición erguida en la escalera superior. La velocidad de subida de escaleras se calculó como 4/tiempo en segundos necesarios para subir las 4 escaleras estándar.

La calificación del ascenso de 4 escalones fue:1. No puedo subir 4 escaleras.2. Sube 4 escaleras "marcando el tiempo" (sube un pie a la vez con ambos pies en un escalón antes de pasar al siguiente), usando ambos brazos en uno o ambos pasamanos.3. Sube 4 escaleras "marcando el tiempo" (ídem como subir), utilizando un brazo en un pasamano.4. Sube 4 escaleras "marcando el tiempo" (ídem como subida), sin necesidad de pasamanos.5. Sube 4 escaleras alternando los pies, necesita pasamanos para apoyarse.6. Sube 4 escaleras alternando los pies, sin necesidad de apoyo en la barandilla. Cuanto mayor sea la pendiente, mejor será el resultado.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en el tiempo Prueba de función a través del tiempo hasta levantarse desde el piso

La prueba de función del tiempo (TFT) se evalúa a través de 3 parámetros diferentes, uno de los cuales fue el "tiempo para levantarse del suelo".

El paciente comenzó la prueba acostado boca arriba con los brazos a los costados y se le pidió que se levantara lo más rápido posible. El aumento de la velocidad desde el suelo se calculó como 1/tiempo en segundos necesarios para ponerse de pie. La calificación fue la siguiente:

1. Incapaz de ponerse de pie, incluso con el uso de una silla.
2. Signo de Gowers asistido: requiere muebles que ayuden a levantarse y alcanzar una postura totalmente erguida.
3. Signo de Gowers completo: se da vuelta, se pone de pie con ambas manos "trepando" las piernas para lograr una postura completamente erguida.
4. Signo de Half Gowers: se da vuelta, se pone de pie con una mano apoyada en la pierna.
5. Rueda hacia un lado y/o se levanta con una mano o ambas manos en el suelo para comenzar a levantarse pero sin tocar las piernas.
6. Se pone de pie sin darse vuelta ni usar las manos. Cuanto mayor sea la calificación, mejor será el resultado.

Cambio desde el inicio hasta la visita 11 en la distancia realizada mediante una prueba de caminata/carrera de 6 minutos (6MWT, expresada como media logarítmica de mínimos cuadrados)

La prueba de caminata/carrera de 6 minutos (6MWT) evaluó la distancia recorrida en 6 minutos. La 6MWT se realizó en interiores sobre un camino plano y liso, de al menos 30 m de largo y 3 m de ancho, con un cono en cada extremo alrededor del cual el paciente debía caminar. Se utilizaron seis marcadores numerados progresivamente para marcar la distancia recorrida en cada minuto. Se utilizaron cinco marcadores con letras progresivas para indicar cualquier caída.

Dos miembros del personal estuvieron presentes durante la prueba; el fisioterapeuta, para dar instrucciones al paciente, y un miembro del personal que seguía al paciente dándole ánimos. Se le indicó al paciente que fuera de cono en cono lo más rápido que pudiera pero sin correr, y que pudiera parar a descansar cuando quisiera. Se registró el tiempo caminado, la distancia recorrida después de cada minuto, el tiempo de cada caída y la distancia recorrida antes de cada caída.

Se informa en minutos un resumen de la distancia máxima caminada/corrida en 6 minutos después de 12 meses de tratamiento.

Porcentaje de pacientes con <10% de empeoramiento en 6MWT después de 12 meses de tratamiento.

Porcentaje de pacientes con <10% de empeoramiento en la prueba de caminata de 6 minutos después de 12 meses de tratamiento con Givinostat en comparación con pacientes con placebo.

Recuento de participantes que pierden la deambulación durante el estudio (desde el inicio hasta el mes 12)

Porcentaje de pacientes que pierden la capacidad de deambular desde el inicio hasta el final del estudio (Visita 11 o Mes 12)

Porcentaje de pacientes que cayeron durante el 6MWT

Se muestra un resumen del número de pacientes que se cayeron y el número de caídas que ocurrieron durante la 6MWT.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en la fuerza muscular evaluada mediante extensión de rodilla y flexión de codo

La evaluación se realizó mediante la extensión media de la rodilla izquierda y derecha, y la flexión media del codo izquierdo y derecho utilizando la miometría manual (HHM). Usándolo, se midió la fuerza muscular del extensor de la rodilla y del flexor del codo mediante procedimientos estandarizados; Se registraron 3 mediciones de cada grupo de músculos de cada lado. Se calculó la media de las 3 mediciones.

Extensión de rodilla: el paciente estaba sentado, con la pelvis y la rodilla en un ángulo de 90°. Sus pies estaban por encima del suelo con el fémur en rotación neutra. Él/ella podía agarrarse al borde de la cama/silla y, en su caso, se le proporcionaba estabilización adicional en el tercio distal del muslo, justo por encima de la rodilla. El HHM se colocó en la superficie anterior del tercio inferior de la tibia, proximal a la articulación del tobillo.

Flexión del codo: paciente acostado boca arriba, brazo a un lado, codo flexionado en un ángulo de 90°, antebrazo en posición supina. El MMH se colocó entre el tercio medio y distal del antebrazo, proximal a la apófisis estiloides radial.

Cambios medios desde el inicio hasta la visita 11 en la calidad de vida (CdV, evaluada mediante la encuesta corta de 36 ítems [SF36])

Se muestra un resumen de la calidad de vida (SF-36, encuesta corta de ítems individuales) en el conjunto ITT.

La calidad de vida (SF-36) se evalúa considerando:

• Funcionamiento físico (FP)
• Rol físico (RP)
• Dolor corporal (PA)
• Salud General (GH)
• Vitalidad (VT)
• Funcionamiento social (FS)
• Rol-Emocional (RE)
• Salud Mental (SM)
• Resumen de componentes físicos (PCS)
• Resumen del componente mental (MCS) El SF-36 consta de ocho puntuaciones escaladas, que son las sumas ponderadas de las preguntas de su sección. Cada escala se transforma directamente en una escala de 0 a 100, suponiendo que cada pregunta tiene el mismo peso. Cuanto menor sea la puntuación, mayor será la discapacidad. El SF-36 es un conjunto de medidas de calidad de vida genéricas, coherentes y fáciles de administrar. Estas medidas se basan en los informes del paciente y son ampliamente utilizadas por las organizaciones de atención administrada para el seguimiento y la evaluación de rutina de los resultados de la atención en pacientes adultos.

Número de pacientes que experimentan cualquier tipo de gravedad de TEAE, graves y no graves) desde el inicio hasta el final del estudio (EOS).

Los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) se definen como aquellos eventos con una fecha de inicio después del inicio del tratamiento del estudio. Un EA es un suceso médico adverso después de la exposición a un medicamento, que no necesariamente es causado por ese medicamento. Un EA grave es una reacción adversa que provoca la muerte, pone en peligro la vida, requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, produce una discapacidad o incapacidad persistente o significativa, o es un defecto de nacimiento.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en el porcentaje de fracción de grasa de los músculos de las extremidades inferiores (log)

La evaluación se realizó comparando las imágenes por resonancia magnética (IRM) de Dixon antes y después de 12 meses de tratamiento con Givinostat versus placebo.

Los músculos de las extremidades inferiores evaluados fueron: muslo completo, cuádriceps, muslo medial, isquiotibiales, tríceps sural y cintura pélvica. Tenga en cuenta que los datos estadísticos se expresan como: Medias de mínimos cuadrados (IC del 95 %) para todo el muslo, cuádriceps, isquiotibiales, tríceps sural y cintura pélvica; mientras que como media logarítmica de mínimos cuadrados (IC del 95 %) para la parte medial del muslo.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en el área contráctil de los músculos de las extremidades inferiores (MRI) (Log)

Se informa un resumen del cambio medio en el área contráctil de los músculos de las extremidades inferiores comparando los hallazgos de la resonancia magnética antes y después de 12 meses de tratamiento en el conjunto ITT. Los músculos de las extremidades inferiores considerados son los mismos que en el resultado 3. Tenga en cuenta que los datos estadísticos se expresan como medias de mínimos cuadrados (IC del 95%), excepto para los isquiotibiales, que se expresan como medias logarítmicas de mínimos cuadrados.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en los parámetros histológicos de la biopsia: CSA por tipo (fibras I o II), CSA total (Log)

Se informa un resumen del cambio medio en el área de sección transversal (CSA) por tipo después de 12 meses de tratamiento en el conjunto ITT. Tenga en cuenta que los datos estadísticos descriptivos se expresan como medias logarítmicas de mínimos cuadrados (IC del 95 %) para fibras CSA tipo I y como medias de mínimos cuadrados (IC 95 %) para fibras CSA tipo II y CSA total.

Cambio medio desde el inicio hasta la visita 11 en porcentaje para los siguientes parámetros histológicos: fibras con centralizaciones nucleares (%), número total de fibras (%), fibras regenerativas (%). (Registro)

La evaluación de parámetros histológicos como Fibra con centralizaciones nucleares (%), Número total de fibras (%) y Fibras regenerativas (%) se realizó comparando biopsias musculares después de 12 meses de tratamiento con Givinostat. Tenga en cuenta que los datos estadísticos descriptivos se expresan como media log de mínimos cuadrados para fibras regenerativas (%) y el número total de fibras (Diapositiva I), mientras que se expresan como media de mínimos cuadrados para fibras con centralizaciones nucleares (%) y número total de fibras. (Diapositivas II y III).