거동이 불편한 베커근이영양증 환자에서 지비노스타트의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 임상연구

실험적: 기비노스타트

Givinostat 경구 현탁액(10 mg/mL)을 섭취한 상태에서 1일 2회

의약품: 기비노스타트

Givinostat 현탁액(10mg/mL)

다른 이름들:

• ITF2357

위약 비교기: 위약

위약 경구 현탁액(10mg/mL), 식사를 한 상태에서 1일 2회

의약품: 위약

Givinostat를 모방하여 제조된 서스펜션

다른 이름들:

• 위약 비교기: 위약

근육 생검의 조직학을 비교하는 로그 규모의 총 섬유증(%)에 대한 기준선부터 방문 11까지의 평균 변화

1차 효능 평가는 두 시점(기준선 및 11차 방문 시)에 이두근 근육 생검의 조직학적 검사를 통해 평가한 로그 척도의 평균 총 섬유증(%)이었습니다. 보다 구체적으로, 환자는 상완 이두근 근육의 2회 생검을 받았습니다: 첫 번째는 연구 치료 시작 전(방문 2, 기준선), 두 번째는 치료 종료 시(방문 11)이었습니다. 각 환자에 대해 전체 섬유증의 백분율은 각 평가에서 사용 가능한 필드의 최소 제곱 평균의 로그로 계산되었습니다.

기준선에서 11차 방문까지 외측광근과 가자미근의 지방분율 백분율의 평균 변화

Givinostat 치료 12개월 전후와 위약 대비 자기공명분광법(MRS)을 비교하여 평가가 수행되었습니다. 통계 데이터는 외측광근에 대한 로그 최소 제곱 평균(IC 95%)과 가자미근에 대한 원래 척도에서 역변환된 최소 제곱 평균(IC 95%)으로 표시됩니다.

베이스라인부터 방문 11까지 하지 근육의 지방 비율 백분율의 평균 변화

Givinostat 치료 12개월 전과 후의 Dixon 자기공명영상(MRI)과 위약을 비교하는 평가가 수행되었습니다.

평가된 하지 근육은 다음과 같습니다: 전체 허벅지, 대퇴사두근, 내측 허벅지, 햄스트링, 하퇴삼두근 및 골반대. 통계 데이터는 다음과 같이 표시됩니다: 전체 허벅지, 대퇴사두근, 슬건근, 하퇴삼두근 및 골반대에 대한 최소 제곱 평균(95% CI); 허벅지 안쪽에 대해서는 로그 최소 제곱 평균(95% CI)을 사용합니다.

하지 근육 단면적(CSA)의 기준선에서 방문 11까지의 평균 변화(cm2)

Givinostat 치료 12개월 전후의 Dixon MRI 소견과 위약을 비교하는 평가가 수행되었습니다.

Dixon 기술은 근골격계 질환 평가를 위한 다양한 응용 분야에서 장점이 있습니다. 이는 다른 시퀀스보다 더 강력한 지방 억제를 가능하게 하며 여러 다른 시퀀스(GRE 및 SE)와 결합하고 다른 가중치(T1, T2 또는 양성자 밀도)를 사용하여 사용할 수 있습니다.

평가된 하지 근육은 다음과 같습니다: 전체 허벅지, 대퇴사두근, 허벅지 내측, 햄스트링, 하악삼두근 및 골반대(데이터는 최소 제곱 평균으로 표시됨)

하지 근육 수축 영역(MRI)의 기준선부터 방문 11까지의 평균 변화

ITT 세트에서 12개월 치료 전과 후의 MRI 소견을 비교한 하지 근육 수축 영역의 평균 변화를 요약하여 보고합니다. 고려된 하지 근육은 결과 3과 동일합니다. 통계 데이터는 Log Least Square Means로 표시되는 Hamstrings를 제외하고 Least Square Means(95% CI)로 표시됩니다.

생검 조직학 매개변수의 기준선에서 방문 11까지의 평균 변화: 유형별 CSA(I 또는 II 섬유), 총 CSA

ITT 세트에서 12개월 치료 후 유형별 단면적(CSA)의 평균 변화에 대한 요약이 보고됩니다. 기술 통계 데이터는 CSA 유형 I 섬유의 경우 로그 최소 제곱 평균(95% CI)으로 표시되고 CSA 유형 II 섬유 및 총 CSA의 경우 최소 제곱 평균(95% CI)으로 표시됩니다.

다음 조직학 매개변수에 대한 기준선에서 방문 11까지의 평균 변화(%): 핵 집중이 있는 섬유(%), 총 섬유 수(%), 재생 섬유(%).

Givinostat로 12개월간 치료한 후 근육 생검을 비교하여 핵 집중화된 섬유질(%), 총 섬유질 수(%) 및 재생 섬유질(%)과 같은 조직학적 매개변수의 평가를 수행했습니다. 기술 통계 데이터는 재생 섬유의 경우 로그 최소 제곱 평균(%) 및 총 섬유 수(슬라이드 I)로 표시되는 반면, 핵 집중이 있는 섬유의 경우 최소 제곱 평균(%) 및 총 섬유 수로 표시됩니다. (슬라이드 II 및 III).

생검 조직학 매개변수 MFA(%)에 대한 기준선에서 방문 11까지의 평균 변화 백분율(%)

근육 섬유 면적[MFA](%)과 같은 조직학 매개변수의 평가는 Givinostat로 12개월간 치료한 후 근육 생검을 비교하여 수행되었습니다. MFA 분율은 이용 가능한 필드의 평균을 사용하여 생검을 통해 결정되었습니다. 기술 통계 데이터는 최소 제곱 평균으로 표시됩니다.

생검 조직학 매개변수 지방 조직에 대한 기준선에서 방문 11까지의 평균 변화(%)

Givinostat로 12개월간 치료한 후 근육 생검을 비교하여 지방 조직(%)과 같은 조직학 매개변수의 평가를 수행했습니다. 기술 통계 데이터는 로그 최소 제곱 평균으로 표시됩니다.

다른 조직학적 구조의 기준선에서 11차 방문까지의 평균 변화

현미경 영역에 존재하는 괴사 세포, 혈관 및 기타 비결합 조직과 같은 다른 조직학적 구조에 대한 평가를 Givinostat 치료 12개월 후 근육 생검과 비교하여 수행했습니다. 값은 동일한 웨스턴 블롯에 존재하는 두 개의 양성 대조군(즉, 건강한 대상) 밴드의 산술 평균과 비교한 %로 표시됩니다. 기술 통계 데이터는 로그 최소 제곱 평균으로 표시됩니다.

운동 기능 측정에서 기준선에서 방문 11까지의 평균 변화(MFM, 로그 최소 제곱 평균으로 표시됨)

평가는 신경근 질환을 위해 고안된 도구이며 모든 정도의 질병 중증도에 적용할 수 있는 MFM32 척도를 사용하여 수행되었습니다. 재현성, 구성 타당성, 동시 타당성 측면에서 검증되었습니다. 이는 3가지 차원으로 분류된 32개 항목(작업)으로 구성됩니다: D1, 스탠딩 및 이동; D2, 축 및 근위 모터 용량; D3, 원위 모터 용량. 각 항목은 4점 Likert 척도로 채점됩니다. 일반 등급은 다음과 같이 측정됩니다: 0, 작업을 시작할 수 없거나 시작 위치를 유지할 수 없음; 1, 작업을 부분적으로 수행합니다. 2, 보상적 움직임(불충분한 시간 동안 자세 유지, 느림, 통제되지 않는 움직임 등)으로 작업을 수행합니다. 3, 작업을 완전하고 '정상적으로' 수행하며, 움직임은 일정한 속도로 제어, 숙달, 지시 및 수행됩니다. 전체 총점의 범위는 0(심각한 기능 손상)부터 100(기능 손상 없음)까지입니다.

시간 기능 테스트(TFT)의 기준선에서 방문 11까지의 평균 변화: 10미터 걷기/달리기 시간

TFT는 3가지 다른 매개변수를 통해 평가되며 그 중 하나는 10m 걷기/달리기 시간입니다. 테스트는 환자가 선호하는 대로 보조기를 사용하거나 사용하지 않고 수행되었습니다. 그/그녀는 달리라는 요청을 받은 것이 아니라, 어떻게 그렇게 할 것인지에 대한 선택권을 그에게 남겨두고 가능한 한 빨리 결승선에 도착하라는 요청을 받았습니다. 평가자는 안전을 위해 환자 옆에서 걸었지만 어떤 식으로든 환자를 도울 수는 없었습니다. 걷기/달리기 속도는 10m를 달리거나 걷는 데 걸린 시간(초)을 10으로 계산했습니다. 시험은 다음과 같이 등급이 매겨졌습니다.

1. 독립적으로 걸을 수 없습니다.
2. 독립적으로 걸을 수는 없지만 전신 캘리퍼(KAFO)를 사용하거나 사람의 도움을 받아 걸을 수 있습니다.
3. 고도로 적응된 넓은 기반의 전만 보행. 걷는 속도를 높일 수 없습니다.
4. 적당히 적응된 보행. 속도를 높일 수는 있지만 달릴 수는 없습니다.
5. 속도를 높일 수 있지만 이중 자세 단계로 달릴 수 있습니다. 즉, 두 발이 땅에서 떨어지지 못합니다.
6. 달리고 두 발을 땅에서 떼십시오(이중 자세 단계 없음). 등급이 높을수록 결과가 좋아집니다.

4가지 표준 단계 상승 시간을 통한 시간 기능 테스트(TFT)의 기준선에서 방문 11까지의 평균 변화

TFT는 3가지 매개변수를 통해 평가되며, 그 중 하나는 "4가지 표준 단계를 오르는 데 걸리는 시간"입니다.

환자는 팔을 옆구리에 두고 계단 아래에 서도록 요청받았습니다. "출발" 신호에 따라 환자는 꼭대기 계단의 직립 위치에 도달할 때까지 가능한 한 빠르고 안전하게 계단을 올라가야 했습니다(필요한 경우 난간 사용). 계단 오르기 속도는 4개의 표준 계단을 오르는 데 걸린 시간(초)당 4/시간으로 계산되었습니다.

4단계 오르막의 등급은 다음과 같습니다:1. 4개의 계단을 오를 수 없습니다.2. 4개의 계단을 "표시 시간"으로 오릅니다(다음 단계로 이동하기 전에 두 발로 한 번에 한 발씩 오르는 것). 한쪽 또는 양쪽 난간을 양 팔로 사용합니다.3. 한쪽 손잡이에 한쪽 팔을 사용하여 4개의 계단을 "시간 표시"(위로 표시)로 올라갑니다.4. 난간이 필요 없이 4개의 계단을 "시간 표시"(위로 표시)로 오릅니다.5. 발을 번갈아 가며 4개의 계단을 오릅니다. 지지를 위해 난간이 필요합니다.6. 난간 지지대 없이 발을 번갈아 가며 4계단을 오릅니다. 등급이 높을수록 결과가 좋습니다.

바닥에서 상승하는 시간을 통한 시간 기능 테스트의 기준선에서 방문 11까지의 평균 변화

시간 기능 테스트(TFT)는 3가지 다른 매개변수를 통해 평가되며, 그 중 하나는 "바닥에서 일어나는 시간"이었습니다.

환자는 양팔을 양옆에 두고 등을 대고 누워서 검사를 시작했으며 최대한 빨리 일어나도록 요청 받았습니다. 바닥 속도로부터의 상승은 1/일어서는데 걸리는 시간(초)으로 계산되었습니다. 등급은 다음과 같았습니다.

1. 의자를 사용해도 서 있을 수 없습니다.
2. 보조 가워(Assisted Gowers) 징후 - 완전한 직립 자세로 일어서는데 도움이 되는 가구가 필요합니다.
3. 풀 가워스 사인(Full Gowers' sign) - 몸을 구르고 일어 서서 양손으로 다리를 "올라가며" 완전 직립 자세를 취합니다.
4. Half Gowers' 기호 - 구르며 한 손으로 다리를 받치고 일어섭니다.
5. 한쪽 손이나 양손으로 바닥을 짚고 옆으로 구르거나 일어서기 시작하지만 다리는 닿지 않습니다.
6. 몸을 구르거나 손을 사용하지 않고 일어선다. 등급이 높을수록 결과가 좋아집니다.

6분 걷기/달리기 테스트를 통해 수행된 거리에서 기준선에서 방문 11로 변경(6MWT, 로그 최소 제곱 평균으로 표시)

6분 걷기/달리기 테스트(6MWT)는 6분 동안 걷는 거리를 평가했습니다. 6MWT는 최소 길이 30m, 폭 3m의 평평하고 매끄러운 경로에서 실내에서 수행되었으며, 각 끝에는 환자가 걸어야 하는 원뿔이 있었습니다. 매 분마다 이동한 거리를 표시하기 위해 점진적으로 번호가 매겨진 6개의 마커가 사용되었습니다. 낙상을 표시하기 위해 점진적으로 문자가 표시된 5개의 마커가 사용되었습니다.

테스트 중에는 두 명의 직원이 참석했습니다. 환자에게 지시를 내리는 물리치료사와 환자를 따라다니며 격려하는 직원. 환자에게 가능한 한 빨리 원뿔에서 원뿔로 이동하되 뛰지 말고 원할 때마다 멈추고 휴식을 취하도록 지시했습니다. 걸은 시간, 1분 후 걸은 거리, 넘어질 때마다 걸은 시간, 넘어지기 전 걸은 거리를 등록했습니다.

12개월 치료 후 6분간 최대 걷기/달리기 거리에 대한 요약이 분 단위로 보고됩니다.

12개월 치료 후 6MWT에서 악화가 10% 미만인 환자의 비율.

위약 환자와 비교하여 Givinostat 치료 12개월 후 6분 걷기 테스트에서 악화가 10% 미만인 환자의 비율입니다.

연구 기간 동안 보행 능력을 상실한 참가자 수(기준선부터 12개월까지)

기준선부터 연구 종료 시점(방문 11 또는 12개월)까지 보행 능력을 상실한 환자의 비율

6MWT 동안 쓰러진 환자의 비율

6MWT 동안 낙상한 환자 수와 발생한 낙상 건수에 대한 요약이 표시됩니다.

무릎 확장, 팔꿈치 굴곡으로 평가한 근력의 기준선부터 방문 11까지의 평균 변화

평가는 Hand Held Myometry(HHM)를 사용하여 평균 왼쪽 및 오른쪽 무릎 확장, 평균 왼쪽 및 오른쪽 팔꿈치 굴곡으로 수행되었습니다. 이를 사용하여 표준화된 절차를 통해 무릎 신근과 팔꿈치 굴근의 근력을 측정했습니다. 각 측면의 각 근육 그룹에서 3번의 측정값이 기록되었습니다. 3회 측정의 평균이 계산되었습니다.

무릎 확장: 환자는 앉아 있었고, 골반과 무릎은 90° 각도였습니다. 대상자의 발은 대퇴골이 중립 회전한 상태에서 땅 위에 있었습니다. 환자는 침대/의자 가장자리를 붙잡을 수 있었고, 경우에 따라 무릎 바로 위 허벅지의 원위 1/3 지점에 추가적인 안정 장치가 제공되었습니다. HHM은 발목 관절에 가까운 경골의 아래쪽 1/3의 앞쪽 표면에 배치되었습니다.

팔꿈치 굴곡: 등을 대고 누운 자세, 팔은 옆에 두고 팔꿈치는 90° 각도로 굴곡하고 팔뚝은 누운 자세. MMH는 팔뚝의 중간과 말단 1/3 사이, 요골 스타일로이드 돌기에 가까운 위치에 배치되었습니다.

삶의 질(QoL, 36개 항목 단기 설문조사[SF36]로 평가)의 기준선에서 11차 방문까지의 평균 변화

ITT 세트의 QoL(SF-36, 단일 항목 약식 설문 조사) 요약이 표시됩니다.

QoL(SF-36)은 다음을 고려하여 평가됩니다.

• 신체 기능(PF)
• 역할-물리적(RP)
• 신체 통증(BP)
• 일반 건강(GH)
• 바이탈리티(VT)
• 사회적 기능(SF)
• 역할 감정적(RE)
• 정신 건강(MH)
• 물리적 구성요소 요약(PCS)
• 정신 구성 요소 요약(MCS) SF-36은 해당 섹션의 질문에 가중치를 적용한 합계인 8개의 환산 점수로 구성됩니다. 각 질문은 동일한 가중치를 갖는다는 가정하에 각 척도는 0-100 척도로 직접 변환됩니다. 점수가 낮을수록 장애 정도가 큰 것입니다. SF-36은 일반적이고 일관되며 쉽게 관리할 수 있는 삶의 질 측정 세트입니다. 이러한 조치는 환자의 자가 보고에 의존하며 관리 의료 기관에서 성인 환자의 치료 결과를 정기적으로 모니터링하고 평가하기 위해 널리 활용됩니다.

베이스라인부터 연구 종료(EOS)까지 모든 종류의 심각성 및 비심각한 TEAE를 경험한 환자 수.

치료 관련 이상사례(TEAE)는 연구 치료 개시 후 발병 날짜가 있는 사건으로 정의됩니다. AE는 약품에 노출된 후 발생하는 예상치 못한 의학적 사건이며, 이는 반드시 해당 약품으로 인해 발생하는 것은 아닙니다. 심각한 AE는 사망을 초래하거나, 생명을 위협하거나, 입원이 필요하거나 기존 입원 기간을 연장해야 하거나, 지속적이거나 심각한 장애 또는 무능력을 초래하거나, 선천적 결함을 초래하는 이상 반응입니다.

베이스라인부터 방문 11까지 하지 근육의 지방 비율 백분율의 평균 변화(로그)

Givinostat 치료 12개월 전과 후의 Dixon 자기공명영상(MRI)과 위약을 비교하는 평가가 수행되었습니다.

평가된 하지 근육은 다음과 같습니다: 전체 허벅지, 대퇴사두근, 내측 허벅지, 햄스트링, 하퇴삼두근 및 골반대. 통계 데이터는 다음과 같이 표시됩니다: 전체 허벅지, 대퇴사두근, 슬건근, 하퇴삼두근 및 골반대에 대한 최소 제곱 평균(95% CI); 허벅지 안쪽에 대해서는 로그 최소 제곱 평균(95% CI)을 사용합니다.

하지 근육(MRI) 수축 부위의 기준선부터 방문 11까지의 평균 변화(로그)

ITT 세트에서 12개월 치료 전과 후의 MRI 소견을 비교한 하지 근육 수축 영역의 평균 변화를 요약하여 보고합니다. 고려된 하지 근육은 결과 3과 동일합니다. 통계 데이터는 Log Least Square Means로 표시되는 Hamstrings를 제외하고 Least Square Means(95% CI)로 표시됩니다.

생검 조직학 매개변수의 기준선에서 방문 11까지의 평균 변화: 유형별 CSA(I 또는 II 섬유), 총 CSA(로그)

ITT 세트에서 12개월 치료 후 유형별 단면적(CSA)의 평균 변화에 대한 요약이 보고됩니다. 기술 통계 데이터는 CSA 유형 I 섬유의 경우 로그 최소 제곱 평균(95% CI)으로 표시되고 CSA 유형 II 섬유 및 총 CSA의 경우 최소 제곱 평균(95% CI)으로 표시됩니다.

다음 조직학 매개변수에 대한 기준선에서 방문 11까지의 평균 변화(%): 핵 집중이 있는 섬유(%), 총 섬유 수(%), 재생 섬유(%). (통나무)

Givinostat로 12개월간 치료한 후 근육 생검을 비교하여 핵 집중화된 섬유질(%), 총 섬유질 수(%) 및 재생 섬유질(%)과 같은 조직학적 매개변수의 평가를 수행했습니다. 기술 통계 데이터는 재생 섬유의 경우 로그 최소 제곱 평균(%) 및 총 섬유 수(슬라이드 I)로 표시되는 반면, 핵 집중이 있는 섬유의 경우 최소 제곱 평균(%) 및 총 섬유 수로 표시됩니다. (슬라이드 II 및 III).