评估 Givinostat 在 Becker 肌营养不良症患者中的疗效和安全性的临床研究

实验性的：吉维诺他

Givinostat口服混悬液（10 mg/mL），每日两次，进食状态

药品：吉维诺他

Givinostat 悬浮液 (10 mg/mL)

其他名称：

• ITF2357

安慰剂比较：安慰剂

安慰剂口服混悬液 (10 mg/mL)，在进食状态下每天两次

药品：安慰剂

模仿 Givinostat 制造的悬浮液

其他名称：

• 安慰剂对照品：安慰剂

比较肌肉活检的组织学，对数尺度上总纤维化从基线到访视 11 的平均变化 (%)

主要功效评估是通过在两个时间点（基线时和访视 11 时）对二头肌活检进行组织学检查来评估的对数标度的平均总纤维化 (%)。 更具体地说，患者接受了两次肱二头肌肌肉活检：第一次是在开始研究治疗之前（访视 2，基线），第二次是在治疗结束时（访视 11）。 对于每位患者，总纤维化百分比计算为每次评估时可用视野的最小二乘均值的对数。

股外侧肌和比目鱼肌脂肪分数百分比从基线到访问 11 的平均变化

评估比较了 Givinostat 与安慰剂治疗前后 12 个月的磁共振波谱 (MRS)。 请注意，统计数据表示为股外侧肌的对数最小二乘均值 (IC 95%) 和比目鱼肌的原始比例的最小二乘均值 (IC 95%)。

下肢肌肉脂肪分数百分比从基线到访问 11 的平均变化

评估比较了 Givinostat 与安慰剂治疗前后 12 个月的 Dixon 磁共振成像 (MRI)。

评估的下肢肌肉为：整个大腿、股四头肌、大腿内侧、腿筋、小腿三头肌和骨盆带。 请注意，统计数据表示为： 整个大腿、股四头肌、腿筋、小腿三头肌和骨盆带的最小二乘均值 (95% CI)；大腿内侧的对数最小二乘均值 (95% CI)。

从基线到访问 11 的横截面积 (CSA) 的平均变化（下肢肌肉的 cm2）

评估比较了 Givinostat 与安慰剂治疗前后 12 个月的 Dixon MRI 结果。

Dixon技术在评估肌肉骨骼系统疾病的多种应用中具有优势。 与其他序列相比，它可以实现更强大的脂肪抑制，并且可以与多个不同序列（GRE 和 SE）结合使用并使用不同的权重（T1、T2 或质子密度）。

评估的下肢肌肉为：整个大腿、股四头肌、大腿内侧、腿筋、小腿三头肌和骨盆带（数据显示为最小二乘平均值）

下肢肌肉收缩区域 (MRI) 从基线到访问 11 的平均变化

报告了 ITT 组治疗前后 12 个月的 MRI 结果比较下肢肌肉收缩面积平均变化的总结。 所考虑的下肢肌肉与结果 3 相同。请注意，统计数据以最小二乘均值 (95% CI) 表示，但腿筋除外，它以对数最小二乘均值表示。

活检组织学参数从基线到访视 11 的平均变化：按类型（I 或 II 纤维）划分的 CSA、总 CSA

报告了 ITT 组治疗 12 个月后按类型划分的横截面积 (CSA) 平均变化的总结。 请注意，对于 CSA I 型光纤，描述性统计数据表示为对数最小二乘均值 (95% CI)；对于 CSA II 型光纤和总 CSA，描述性统计数据表示为最小二乘均值 (95% CI)。

以下组织学参数从基线到访问 11 的平均变化百分比：具有核集中的纤维 (%)、纤维总数 (%)、再生纤维 (%)。

组织学参数的评估，如核集中纤维 (%)、纤维总数 (%) 和再生纤维 (%)，与 Givinostat 治疗 12 个月后的肌肉活检进行比较。 请注意，描述性统计数据对于再生纤维 (%) 和纤维总数（幻灯片 I）表示为对数最小二乘均值，而对于具有核集中的纤维 (%) 和纤维总数表示为最小二乘均值（幻灯片 II 和 III）。

活检组织学参数 MFA 从基线到访视 11 的平均变化百分比（%）

通过比较 Givinostat 治疗 12 个月后的肌肉活检，对组织学参数（例如肌纤维面积 [MFA](%)）进行评估。 MFA 分数是使用可用视野的平均值从活组织检查中确定的。 请注意，描述性统计数据以最小二乘均值表示。

活检组织学参数脂肪组织百分比从基线到访视 11 的平均变化 (%)

比较 Givinostat 治疗 12 个月后的肌肉活检，对脂肪组织 (%) 等组织学参数进行评估。 请注意，描述性统计数据以对数最小二乘均值表示。

其他组织学结构中从基线到访视 11 的平均变化

使用 Givinostat 治疗 12 个月后，通过比较肌肉活检来评估显微镜视野中存在的其他组织学结构，如坏死细胞、血管和任何其他非结缔组织。 该值显示为与同一蛋白质印迹中存在的两个阳性对照（即健康受试者）条带的算术平均值相比的％。 请注意，描述性统计数据以对数最小二乘均值表示。

运动功能测量中从基线到访视 11 的平均变化（MFM，表示为对数最小二乘均值）

使用 MFM32 量表进行评估，该量表是专为神经肌肉疾病设计的工具，适用于所有疾病严重程度。 它在再现性、结构有效性和并发有效性方面得到了验证。 它由32个项目（任务）组成，分为三个维度：D1、站立和转移； D2，轴向和近端运动能力； D3，远端运动能力。 每个项目均采用李克特四点量表进行评分。 通用等级的衡量标准如下：0，不能启动任务或不能保持起始位置； 1、部分执行任务； 2、执行补偿性动作的任务（姿势保持时间不足、动作缓慢、动作不受控制等）； 3、完全、“正常”地执行任务，动作受到控制、掌握、指挥，并以恒定的速度执行。 总分范围从0（严重功能障碍）到100（无功能障碍）。

时间功能测试 (TFT) 中从基线到访问 11 的平均变化：步行/跑步 10 米的时间

TFT 通过 3 个不同的参数进行评估，其中之一是步行/跑步 10 m 的时间。 根据患者的喜好，可以使用或不使用矫形器进行测试。 他/她没有被要求跑步，而是尽快到达终点线，让他选择如何跑。 为了安全起见，评估员与患者并肩行走，但无法以任何方式帮助她/他。 步行/跑步速度计算为 10/次（以秒为单位）跑步/步行 10 m。 测试评分如下：

1. 无法独立行走。
2. 无法独立行走，但可以借助全腿卡尺 (KAFO) 或在人的支撑下行走。
3. 高度适应的宽基前凸步态。 无法提高步行速度。
4. 适度适应步态。 可以加快速度，但无法奔跑。
5. 能够加快速度，但以双站立阶段跑步，即双脚无法离地。
6. 跑步并让双脚离开地面（没有双站立阶段）。 等级越高，结果越好。

时间函数测试 (TFT) 中从基线到访问 11 的平均变化（通过爬升 4 个标准步骤的时间）

TFT 通过 3 个参数进行评估，其中之一是“爬 4 个标准台阶的时间”。

患者被要求站在楼梯底部，双臂放在身体两侧。 当“开始”信号响起时，他/她必须尽可能快速、安全地走上楼梯（如果需要，使用扶手），直到到达顶部楼梯上的直立位置。 爬楼梯速度计算为 4/爬 4 个标准楼梯所需的时间（以秒为单位）。

4 级上升的等级为：1。 无法爬4级楼梯。2. “原地踏步”爬 4 级楼梯（每次爬一只脚，双脚踩在一个台阶上，然后进入下一步），双臂放在一个或两个扶手上。3。 “原地踏步”爬 4 级楼梯（同上），用一只手臂放在一根扶手上。4。 “原地踏步”爬 4 级楼梯（同上），不需要扶手。5。 交替双脚爬4级楼梯，需要扶手支撑。6． 双脚交替爬4级楼梯，不需要扶手支撑。等级越高，结果越好。

从基线到访问 11 的时间的平均变化 通过从地面上升的时间进行功能测试

时间功能测试（TFT）通过 3 个不同的参数进行评估，其中之一是“从地板上站起来的时间”。

测试开始时，患者仰卧，双臂放在身体两侧，并被要求尽快站起来。 从地面上升的速度计算为 1/时间（以秒为单位）。 评分如下：

1. 即使使用椅子也无法站立。
2. 辅助高尔斯征 - 需要家具协助上升到完全直立的姿势。
3. 高尔斯氏征——翻身，站起，双手“爬上”腿部，达到完全直立的姿势。
4. 半高尔斯标志 - 翻身，用一只手支撑腿站起来。
5. 滚到一边和/或用一只手或双手在地板上站起来，开始站起来，但不接触腿。
6. 无需翻身或用手即可站立。 等级越高，结果越好。

通过 6 分钟步行/跑步测试从基线更改为访问 11 距离（6MWT，表示为对数最小二乘平均值）

6 分钟步行/跑步测试 (6MWT) 评估 6 分钟内步行的距离。 6MWT 在室内平坦、光滑的路径上进行，路径至少 30 m 长、3 m 宽，两端各有一个圆锥体，患者必须绕着该圆锥体行走。 六个逐渐编号的标记用于标记每分钟行驶的距离。 五个逐渐字母的标记用于指示任何跌倒。

测试期间有两名工作人员在场；物理治疗师向患者提供指导，一名工作人员跟随患者给予鼓励。 患者被指示尽可能快地从一个圆锥体移动到另一个圆锥体，但不要跑步，并且他/她可以随时停下来休息。 记录步行时间、每分钟后步行距离、每次跌倒时间和每次跌倒前步行距离。

以分钟为单位报告治疗 12 个月后 6 分钟步行/跑步最大距离的摘要。

治疗 12 个月后 6MWT 恶化 < 10% 的患者百分比。

与安慰剂患者相比，Givinostat 治疗 12 个月后 6 分钟步行测试中恶化 < 10% 的患者百分比。

研究期间失去行走能力的参与者人数（从基线到第 12 个月）

从基线到研究结束（第 11 次访视或第 12 个月）失去行走能力的患者百分比

6MWT 期间跌倒的患者百分比

显示跌倒患者人数和 6MWT 期间发生跌倒次数的摘要。

通过膝关节伸展、肘部屈曲评估的肌肉力量从基线到访视 11 的平均变化

使用手持式测肌仪 (HHM) 通过平均左膝和右膝伸展、平均左肘和右肘屈曲进行评估。 使用它，通过标准化程序测量膝伸肌和肘屈肌的肌肉力量；记录每侧每个肌肉群的 3 个测量值。 计算 3 次测量的平均值。

膝关节伸展：患者坐位，骨盆和膝盖成 90° 角。 他/她的脚高于地面，股骨处于中立旋转状态。 他/她可以抓住床/椅子的边缘，以防万一，在大腿远端三分之一处（膝盖上方）提供了额外的稳定性。 HHM 放置在胫骨下三分之一的前表面，靠近踝关节。

肘部屈曲：患者仰卧，手臂放在体侧，肘部弯曲成90°角，前臂仰卧。 MMH 放置在前臂中部和远端三分之一之间，靠近桡骨茎突。

生活质量从基线到访视 11 的平均变化（QoL，通过 36 项简短调查 [SF36] 进行评估）

显示了 ITT 集中的 QoL（SF-36，单项简表调查）摘要。

评估 QoL (SF-36) 时考虑以下因素：

• 身体机能 (PF)
• 角色-物理 (RP)
• 身体疼痛 (BP)
• 一般健康 (GH)
• 活力（VT）
• 社会功能（SF）
• 角色-情感 (RE)
• 心理健康（MH）
• 物理组件摘要 (PCS)
• 心理成分总结 (MCS) SF-36 由八个等级分数组成，它们是其部分中问题的加权总和。 假设每个问题的权重相等，每个量表都直接转换为 0-100 量表。 分数越低，残疾程度越高。 SF-36 是一套通用、连贯且易于管理的生活质量衡量标准。 这些措施依赖于患者的自我报告，并被管理式医疗组织广泛用于成年患者护理结果的常规监测和评估。

从基线到研究结束 (EOS) 经历任何严重程度的 TEAE（严重和非严重）的患者数量。

治疗引起的不良事件 (TEAE) 定义为在研究​​治疗开始后发生的事件。 AE 是接触药物后发生的不良医疗事件，但不一定是由该药物引起的。 严重的 AE 是导致死亡、危及生命、需要住院或延长现有住院时间、导致持续或严重残疾或丧失能力、或者是出生缺陷的不良反应。

下肢肌肉脂肪分数百分比从基线到访问 11 的平均变化（对数）

评估比较了 Givinostat 与安慰剂治疗前后 12 个月的 Dixon 磁共振成像 (MRI)。

评估的下肢肌肉为：整个大腿、股四头肌、大腿内侧、腿筋、小腿三头肌和骨盆带。 请注意，统计数据表示为： 整个大腿、股四头肌、腿筋、小腿三头肌和骨盆带的最小二乘均值 (95% CI)；大腿内侧的对数最小二乘均值 (95% CI)。

下肢肌肉收缩区域 (MRI) 从基线到访视 11 的平均变化（对数）

报告了 ITT 组治疗前后 12 个月的 MRI 结果比较下肢肌肉收缩面积平均变化的总结。 所考虑的下肢肌肉与结果 3 相同。请注意，统计数据以最小二乘均值 (95% CI) 表示，但腿筋除外，它以对数最小二乘均值表示。

活检组织学参数从基线到访视 11 的平均变化：按类型划分的 CSA（I 或 II 纤维）、总 CSA（对数）

报告了 ITT 组治疗 12 个月后按类型划分的横截面积 (CSA) 平均变化的总结。 请注意，对于 CSA I 型光纤，描述性统计数据表示为对数最小二乘均值 (95% CI)；对于 CSA II 型光纤和总 CSA，描述性统计数据表示为最小二乘均值 (95% CI)。

以下组织学参数从基线到访问 11 的平均变化百分比：具有核集中的纤维 (%)、纤维总数 (%)、再生纤维 (%)。 （日志）

组织学参数的评估，如核集中纤维 (%)、纤维总数 (%) 和再生纤维 (%)，与 Givinostat 治疗 12 个月后的肌肉活检进行比较。 请注意，描述性统计数据对于再生纤维 (%) 和纤维总数（幻灯片 I）表示为对数最小二乘均值，而对于具有核集中的纤维 (%) 和纤维总数表示为最小二乘均值（幻灯片 II 和 III）。