Studio clinico per valutare l'efficacia e la sicurezza di Givinostat in pazienti deambulanti affetti da distrofia muscolare di Becker

Sperimentale: Givinostat

Givinostat sospensione orale (10 mg/ml) due volte al giorno a stomaco pieno

Droga: Givinostat

sospensione di Givinostat (10 mg/ml)

Altri nomi:

• ITF2357

Comparatore placebo: Placebo

Placebo sospensione orale (10 mg/ml) due volte al giorno a stomaco pieno

Droga: Placebo

sospensione prodotta per imitare Givinostat

Altri nomi:

• Comparatore placebo: placebo

Variazione media dal basale alla visita 11 nella fibrosi totale (%) su scala logaritmica, confrontando l'istologia delle biopsie muscolari

La valutazione di efficacia primaria era la fibrosi totale media (%) su scala logaritmica valutata attraverso l'esame istologico delle biopsie del muscolo bicipite in due punti temporali (al basale e alla Visita 11). Più in particolare, i pazienti sono stati sottoposti a due biopsie del muscolo del bicipite brachiale: la prima prima di iniziare il trattamento in studio (Visita 2, basale) e la seconda al termine del trattamento (Visita 11). Per ciascun paziente, la percentuale di fibrosi totale è stata calcolata come logaritmo della media dei minimi quadrati dei campi disponibili ad ogni valutazione.

Variazione media dal basale alla visita 11 nella percentuale della frazione grassa del vasto laterale e del soleo

La valutazione è stata effettuata confrontando la spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) prima e dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat rispetto al placebo. Si prega di notare che i dati statistici sono espressi come media minima quadrata logaritmica (IC 95%) per il vasto laterale e come media minima quadrata (IC 95%) retrotrasformata sulla scala originale per il soleo.

Variazione media dal basale alla visita 11 nella percentuale della frazione di grasso dei muscoli degli arti inferiori

La valutazione è stata effettuata confrontando la risonanza magnetica (MRI) Dixon prima e dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat rispetto al placebo.

I muscoli degli arti inferiori valutati sono stati: intera coscia, quadricipite, parte mediale della coscia, muscoli posteriori della coscia, tricipite surale e cintura pelvica. Si prega di notare che i dati statistici sono espressi come: medie dei minimi quadrati (IC al 95%) per l'intera coscia, quadricipiti, muscoli posteriori della coscia, tricipiti surali e cintura pelvica; mentre come medie dei minimi quadrati logaritmici (IC al 95%) per la parte mediale della coscia.

Variazione media dal basale alla visita 11 nell'area della sezione trasversale (CSA), in cm2 dei muscoli degli arti inferiori

La valutazione è stata effettuata confrontando i risultati della risonanza magnetica Dixon prima e dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat rispetto al placebo.

La tecnica Dixon presenta vantaggi in molteplici applicazioni per la valutazione delle malattie del sistema muscolo-scheletrico. Consente una soppressione del grasso più efficace rispetto ad altre sequenze e può essere utilizzata in combinazione con più sequenze diverse (GRE e SE) e utilizzando ponderazioni diverse (T1, T2 o densità protonica).

I muscoli degli arti inferiori valutati sono stati: coscia intera, quadricipite, parte mediale della coscia, muscoli posteriori della coscia, tricipite surale e cintura pelvica (i dati sono mostrati come media minima quadrata)

Variazione media dal basale alla visita 11 nell'area contrattile dei muscoli degli arti inferiori (MRI)

Viene riportato un riepilogo della variazione media nell'area contrattile dei muscoli degli arti inferiori confrontando i risultati della risonanza magnetica prima e dopo 12 mesi di trattamento nel set ITT. I muscoli degli arti inferiori considerati sono gli stessi del risultato 3. Si noti che i dati statistici sono espressi come medie dei minimi quadrati (IC al 95%) ad eccezione dei muscoli posteriori della coscia che sono espressi come medie dei minimi quadrati logaritmici.

Variazione media dal basale alla visita 11 nei parametri bioptici istologici: CSA per tipo (fibre I o II), CSA totale

Viene riportato un riepilogo della variazione media dell'area della sezione trasversale (CSA) per tipo dopo 12 mesi di trattamento nel set ITT. Si noti che i dati statistici descrittivi sono espressi come medie dei minimi quadrati logaritmici (IC al 95%) per le fibre CSA di tipo I e come medie dei minimi quadrati (IC al 95%) per le fibre CSA di tipo II e CSA totale.

Variazione media dal basale alla visita 11 in percentuale per i seguenti parametri istologici: fibre con centralizzazioni nucleari (%), numero totale di fibre (%), fibre rigenerative (%).

La valutazione dei parametri istologici quali Fibra con centralizzazioni nucleari (%), Numero totale di fibre (%) e Fibre rigenerative (%) è stata eseguita confrontando le biopsie muscolari dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat. Si noti che i dati statistici descrittivi sono espressi come media dei minimi quadrati logaritmici per le fibre rigenerative (%) e il numero totale di fibre (diapositive I), mentre sono espressi come media dei minimi quadrati per le fibre con centralizzazioni nucleari (%) e il numero totale di fibre (Diapositive II e III).

Variazione media dal basale alla visita 11 in percentuale per il parametro istologico bioptico MFA(%)

La valutazione dei parametri istologici quali l'area delle fibre muscolari [MFA](%) è stata eseguita confrontando le biopsie muscolari dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat. La frazione MFA è stata determinata dalle biopsie utilizzando la media dei campi disponibili. Si prega di notare che i dati statistici descrittivi sono espressi come media minima quadrata.

Variazione media dal basale alla visita 11 in percentuale per i parametri istologici della biopsia Tessuto adiposo (%)

La valutazione dei parametri istologici come il tessuto adiposo (%) è stata eseguita confrontando le biopsie muscolari dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat. Si prega di notare che i dati statistici descrittivi sono espressi come media minima quadrata logaritmica.

Variazione media dal basale alla visita 11 in altre strutture istologiche

La valutazione di altre strutture istologiche come cellule necrotiche, vasi e qualsiasi altro tessuto non connettivo presente in campo microscopico è stata eseguita confrontando biopsie muscolari dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat. Il valore viene mostrato come% rispetto alla media aritmetica delle due bande di controllo positivo (cioè soggetti sani) presenti nello stesso western blot. Si prega di notare che i dati statistici descrittivi sono espressi come media minima quadrata logaritmica.

Variazione media dal basale alla visita 11 nella misurazione della funzione motoria (MFM, espressa come media dei minimi quadrati logaritmici)

La valutazione è stata eseguita utilizzando la scala MFM32, che è uno strumento progettato per le malattie neuromuscolari ed è applicabile a tutti i gradi di gravità della malattia. È stato convalidato in termini di riproducibilità, validità di costrutto e validità concorrente. Si compone di 32 item (compiti) classificati in tre dimensioni: D1, standing e trasferimenti; D2, capacità motoria assiale e prossimale; e D3, capacità motoria distale. Ad ogni item viene assegnato un punteggio su una scala Likert a quattro punti. La valutazione generica viene misurata come segue: 0, non può iniziare l'attività o non può mantenere la posizione di partenza; 1, svolge parzialmente il compito; 2, esegue il compito con movimenti compensatori (posizione mantenuta per un periodo di tempo insufficiente, lentezza, movimenti incontrollati, ecc.); e 3, esegue il compito completamente e "normalmente", essendo il movimento controllato, padroneggiato, diretto ed eseguito a velocità costante. Il punteggio totale complessivo varia da 0 (grave compromissione funzionale) a 100 (nessuna compromissione funzionale).

Variazione media dal basale alla visita 11 nel test della funzione temporale (TFT): tempo impiegato per camminare/correre per 10 metri

Il TFT viene valutato attraverso 3 diversi parametri uno dei quali è il tempo trascorso a camminare/correre per 10 m. Il test è stato eseguito con o senza ortesi a scelta del paziente. Non gli è stato chiesto di correre, ma piuttosto di arrivare al traguardo il prima possibile lasciando a lui la scelta su come farlo. Il valutatore ha camminato accanto al paziente per sicurezza ma non ha potuto aiutarlo in alcun modo. La velocità di camminata/corsa è stata calcolata come 10/tempo in secondi impiegati per correre/camminare per 10 m. La prova è stata valutata come segue:

1. Incapace di camminare in modo indipendente.
2. Incapace di camminare in modo indipendente ma può camminare con pinze a gamba intera (KAFO) o con il supporto di una persona.
3. Andatura lordotica a base larga altamente adattata. Impossibile aumentare la velocità di camminata.
4. Andatura moderatamente adattata. Può prendere velocità ma non può correre.
5. È in grado di prendere velocità ma corre con una fase di doppia posizione, cioè non riesce a sollevare entrambi i piedi da terra.
6. Corre e solleva entrambi i piedi da terra (senza fase di doppia posizione). Più alto è il voto, migliore sarà il risultato.

Variazione media dal basale alla visita 11 nel test di funzionalità temporale (TFT) tramite il tempo necessario per salire 4 passaggi standard

Il TFT viene valutato attraverso 3 parametri, uno dei quali è il "tempo di salita di 4 gradini standard".

Al paziente è stato chiesto di stare in piedi in fondo alle scale con le braccia lungo i fianchi. Al segnale "via", doveva salire le scale nel modo più rapido e sicuro possibile (utilizzando i corrimano se necessario) fino a raggiungere una posizione eretta sulla scala più alta. La velocità di salita delle scale è stata calcolata come 4/tempo in secondi impiegati per salire le 4 scale standard.

La valutazione della salita in 4 fasi è stata:1. Impossibile salire 4 gradini.2. Sali 4 gradini "segnando il tempo" (sale un piede alla volta con entrambi i piedi su un gradino prima di passare al gradino successivo), utilizzando entrambe le braccia su uno o entrambi i corrimano.3. Sali 4 gradini “segnando il tempo” (idem come su), utilizzando un braccio su un corrimano.4. Sale 4 gradini “segnando il tempo” (idem come su), senza bisogno di corrimano.5. Sale 4 gradini alternando i piedi, necessita di corrimano per sostenersi.6. Sale 4 gradini alternando i piedi, senza bisogno del supporto del corrimano. Maggiore è la pendenza, migliore è il risultato.

Variazione media dal basale alla visita 11 nel test di funzionalità temporale tramite il tempo necessario per alzarsi dal pavimento

Il test della funzione temporale (TFT) viene valutato attraverso 3 diversi parametri, uno dei quali era il "tempo di alzarsi dal pavimento".

Il paziente ha iniziato il test sdraiato sulla schiena con le braccia lungo i fianchi e gli è stato chiesto di alzarsi il più velocemente possibile. L'aumento dalla velocità del pavimento è stato calcolato come 1/tempo in secondi impiegati per alzarsi. La valutazione è stata la seguente:

1. Incapace di stare in piedi, anche utilizzando una sedia.
2. Segno di Gowers assistito: richiede mobili per aiutare a raggiungere la postura completamente eretta.
3. Segno di Gowers completo: si gira, si alza in piedi con entrambe le mani "arrampicandosi" sulle gambe per raggiungere una postura completamente eretta.
4. Metà segno di Gowers: si gira, si alza in piedi con una mano appoggiata sulla gamba.
5. Rotola di lato e/o si alza con una o entrambe le mani sul pavimento per iniziare ad alzarsi ma non tocca le gambe.
6. Si alza in piedi senza girarsi e senza usare le mani. Più alto è il voto, migliore sarà il risultato.

Variazione dal basale alla visita 11 nella distanza eseguita tramite test di camminata/corsa di 6 minuti (6MWT, espresso come media dei minimi quadrati logaritmici)

Il test di camminata/corsa di 6 minuti (6MWT) ha valutato la distanza percorsa in 6 minuti. Il 6MWT è stato eseguito al chiuso su un percorso pianeggiante e liscio, lungo almeno 30 m e largo 3 m, con un cono a ciascuna estremità attorno al quale il paziente doveva camminare. Sei marcatori numerati progressivamente sono stati utilizzati per segnare la distanza percorsa ogni minuto. Per indicare eventuali cadute sono stati utilizzati cinque marcatori con lettere progressive.

Durante la prova erano presenti due membri dello staff; il fisioterapista, per dare istruzioni al paziente, e un membro dello staff che ha seguito il paziente incoraggiandolo. Al paziente è stato detto di andare da un cono all'altro il più velocemente possibile ma senza correre, e che poteva fermarsi a riposare ogni volta che voleva. Sono stati registrati il ​​tempo percorso, la distanza percorsa dopo ogni minuto, il tempo di ciascuna caduta e la distanza percorsa prima di ciascuna caduta.

Viene riportato un riepilogo in minuti della distanza massima camminata/corsa in 6 minuti dopo 12 mesi di trattamento.

Percentuale di pazienti con peggioramento < 10% nel 6MWT dopo 12 mesi di trattamento.

Percentuale di pazienti con peggioramento < 10% nel test del cammino di 6 minuti dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Conteggio dei partecipanti che hanno perso la deambulazione durante lo studio (dal basale al mese 12)

Percentuale di pazienti che perdono la capacità di deambulare dal basale alla fine dello studio (Visita 11 o Mese 12)

Percentuale di pazienti caduti durante il 6MWT

Viene mostrato un riepilogo del numero di pazienti caduti e del numero di cadute verificatesi durante il 6MWT.

Variazione media dal basale alla visita 11 nella forza muscolare valutata mediante estensione del ginocchio e flessione del gomito

La valutazione è stata eseguita mediante l'estensione media del ginocchio sinistro e destro e la flessione media del gomito sinistro e destro utilizzando la miometria manuale (HHM). Usandolo, la forza muscolare dell'estensore del ginocchio e del flessore del gomito è stata misurata tramite procedure standardizzate; Sono state registrate 3 misurazioni per ciascun gruppo muscolare su ciascun lato. È stata calcolata la media delle 3 misurazioni.

Estensione del ginocchio: il pt era seduto, bacino e ginocchio formavano un angolo di 90°. I suoi piedi erano sollevati dal suolo con il femore in rotazione neutra. Lui/lei poteva tenersi al bordo del letto/sedia e, nel caso, veniva fornita un'ulteriore stabilizzazione al terzo distale della coscia, appena sopra il ginocchio. L'HHM è stato posizionato sulla superficie anteriore del terzo inferiore della tibia, prossimale all'articolazione della caviglia.

Flessione del gomito: pt supino, braccio lungo il fianco, gomito flesso a 90°, avambraccio in posizione supina. L'MMH è stato posizionato tra il terzo medio e quello distale dell'avambraccio, prossimale al processo stiloideo radiale.

Variazioni medie dal basale alla visita 11 nella qualità della vita (QoL, valutata mediante il sondaggio in formato breve di 36 elementi [SF36])

Viene mostrato un riepilogo della QoL (SF-36, Sondaggio in formato breve su singoli elementi) nel set ITT.

La QoL (SF-36) viene valutata considerando:

• Funzionamento fisico (PF)
• Ruolo-Fisico (RP)
• Dolore fisico (BP)
• Salute generale (GH)
• Vitalità (VT)
• Funzionamento Sociale (SF)
• Ruolo-Emotivo (RE)
• Salute mentale (MH)
• Riepilogo dei componenti fisici (PCS)
• Riepilogo delle componenti mentali (MCS) L'SF-36 è composto da otto punteggi in scala, che sono la somma ponderata delle domande nella relativa sezione. Ogni scala viene trasformata direttamente in una scala da 0 a 100 partendo dal presupposto che ciascuna domanda abbia lo stesso peso. Più basso è il punteggio, maggiore è la disabilità. L’SF-36 è un insieme di misure della qualità della vita generiche, coerenti e facilmente gestibili. Queste misure si basano sull’auto-segnalazione del paziente e sono ampiamente utilizzate dalle organizzazioni di assistenza gestita per il monitoraggio e la valutazione di routine dei risultati dell’assistenza nei pazienti adulti.

(numero di pazienti che hanno manifestato qualsiasi tipo di gravità di TEAE, gravi e non gravi) dal basale fino alla fine dello studio (EOS).

Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) sono definiti come quegli eventi con una data di insorgenza successiva all’inizio del trattamento in studio. Un evento avverso è un evento medico sfavorevole dopo l’esposizione a un medicinale, che non è necessariamente causato da quel medicinale. Un evento avverso grave è una reazione avversa che provoca la morte, è pericolosa per la vita, richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero già esistente, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa o rappresenta un difetto congenito.

Variazione media dal basale alla visita 11 nella percentuale della frazione di grasso dei muscoli degli arti inferiori (log)

La valutazione è stata effettuata confrontando la risonanza magnetica (MRI) Dixon prima e dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat rispetto al placebo.

I muscoli degli arti inferiori valutati sono stati: intera coscia, quadricipite, parte mediale della coscia, muscoli posteriori della coscia, tricipite surale e cintura pelvica. Si prega di notare che i dati statistici sono espressi come: medie dei minimi quadrati (IC al 95%) per l'intera coscia, quadricipiti, muscoli posteriori della coscia, tricipiti surali e cintura pelvica; mentre come medie dei minimi quadrati logaritmici (IC al 95%) per la parte mediale della coscia.

Variazione media dal basale alla visita 11 nell'area contrattile dei muscoli degli arti inferiori (MRI) (log)

Viene riportato un riepilogo della variazione media nell'area contrattile dei muscoli degli arti inferiori confrontando i risultati della risonanza magnetica prima e dopo 12 mesi di trattamento nel set ITT. I muscoli degli arti inferiori considerati sono gli stessi del risultato 3. Si noti che i dati statistici sono espressi come medie dei minimi quadrati (IC al 95%) ad eccezione dei muscoli posteriori della coscia che sono espressi come medie dei minimi quadrati logaritmici.

Variazione media dal basale alla visita 11 nei parametri bioptici istologici: CSA per tipo (fibre I o II), CSA totale (log)

Viene riportato un riepilogo della variazione media dell'area della sezione trasversale (CSA) per tipo dopo 12 mesi di trattamento nel set ITT. Si noti che i dati statistici descrittivi sono espressi come medie dei minimi quadrati logaritmici (IC al 95%) per le fibre CSA di tipo I e come medie dei minimi quadrati (IC al 95%) per le fibre CSA di tipo II e CSA totale.

Variazione media dal basale alla visita 11 in percentuale per i seguenti parametri istologici: fibre con centralizzazioni nucleari (%), numero totale di fibre (%), fibre rigenerative (%). (Tronco d'albero)

La valutazione dei parametri istologici quali Fibra con centralizzazioni nucleari (%), Numero totale di fibre (%) e Fibre rigenerative (%) è stata eseguita confrontando le biopsie muscolari dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat. Si noti che i dati statistici descrittivi sono espressi come media dei minimi quadrati logaritmici per le fibre rigenerative (%) e il numero totale di fibre (diapositive I), mentre sono espressi come media dei minimi quadrati per le fibre con centralizzazioni nucleari (%) e il numero totale di fibre (Diapositive II e III).