関節リウマチにおけるフィルゴチニブの鎮痛作用モードを解読するための 7 テスラ MRI 脳画像 (TEMPO)
最先端の 7 テスラ MRI 脳イメージングを活用して、関節リウマチにおけるフィルゴチニブの鎮痛作用モードを解読
これは、RA 患者におけるフィルゴチニブの鎮痛作用のメカニズムを評価するための実験医学、単一施設、観察的試験再試験研究です。
研究者らは、フィルゴチニブの鎮痛作用のメカニズムは、少なくとも 2 つの要因によって決定されるという仮説を立てています。 1つ目は、線維筋痛症で見られるCNS感作経路、特にDMN-島脳機能的結合および島グルタミン酸に関連しています。
2 つ目は、末梢の炎症、特に関節滑膜炎、血中サイトカイン/ケモカイン、および DAN-LIPL 機能的脳接続に関連しています。 線維筋痛症に関連する CNS 感作疼痛経路は、末梢炎症に関連するものと比較してより迅速に変更され、フィルゴチニブの効果の迅速な開始を説明するのに役立ちます。
調査の概要
詳細な説明
関節リウマチ (RA) 治療法の革命は、多くの患者の転帰に変革をもたらしました。 しかし、ほとんどの患者は、生活に支障をきたすような痛みを経験し続けています。 驚くべきことに、最先端の抗腫瘍壊死因子 (TNF) 治療で完全な病気の寛解を達成した人でさえ、一般集団と比較した場合、かなり高いレベルの痛みを報告しています。 このような断絶は、RA 患者のケアに対する現代の最大の課題の 1 つです。
この患者集団における進行中の過剰な痛みの負担を考慮すると、Janus キナーゼ阻害剤 (JAKinibs) の試験は歓迎すべきデータを示しています。 JAKinibs は、抗 TNF 療法を受けている患者と比較して、優れた疼痛改善をもたらします。 注目すべきことに、この効果の大部分は、末梢炎症のマーカーによって完全に説明されておらず、理解されていないままです. さらに、JAKinibs は迅速な鎮痛効果をもたらすようです。 従来の DMARDS と最新の生物学的製剤は、通常、緩和をもたらすのに数週間かかりますが、フィルゴチニブなどの JAKinibs は、末梢の臨床的炎症の観察された減衰の前でさえ、2 週間という早い時期に痛みを改善し始めます。
これらの臨床観察に照らして、研究者は、RAは混合疼痛状態であると考えています。つまり、確立された末梢炎症性侵害受容メカニズムに加えて疼痛経路が存在します。 特に、中枢神経系 (CNS) は RA の痛みの決定に重要な役割を果たしている可能性があります。 最近、私たちのグループは、機能的結合性磁気共鳴画像法（fcMRI）を採用することにより、RA患者の脳における明確な神経生物学的疼痛サインを描写した最初のグループでした。脳領域間の神経伝達。 具体的には、研究者は 2 つの異なる痛みの特徴を特定し、再現しました。
- デフォルト モード ネットワーク (DMN) と島の間の強化された機能的結合は、末梢炎症のレベルとは無関係でしたが、興味深いことに、線維筋痛症 (典型的な CNS 疼痛感作障害、および
- Dorsal Attention Network (DAN) と左下頭頂小葉 (LIPL) の間の機能的接続が強化され、末梢炎症のレベルに関連していました。
前臨床実験では、ヤヌス キナーゼ シグナル トランスデューサーおよび転写活性化因子 (JAK-STAT) 経路が末梢免疫系の機能に関与しているだけでなく、脳にも関係していることが示されています。 中枢神経系では、この経路は炎症に関連する遺伝子発現を促進し、それが次に侵害受容性サイトカインを生成します。 しかし、シナプス伝達と神経伝達物質受容体の調節における経路の直接的な役割を支持する新たな証拠もあります。 具体的には、JAK-STAT 経路は、N-メチル-d-アスパラギン酸 (NMDA) 関連のシナプス可塑性 (人間の脳の遍在するグルタミン酸受容体) において重要であると思われます。 それらの誘導は、JAK 阻害剤によって選択的にブロックされます。 グルタミン酸の増加とそれに続く NMDA 受容体への結合は、無秩序で支離滅裂な神経機能活動を引き起こします。 線維筋痛症の人間の研究では、島内のグルタミン酸レベルの上昇と神経接続の機能不全の両方が一貫して証明されています。 さらに、線維筋痛症の薬物療法（プレガブリン）は、神経グルタミン酸を減少させると考えられており、島のグルタミン酸と脳の機能的結合（DMN-insula）の両方を修正します。 JAK 阻害 (JAKi) は、これらの同じ神経接続の機能的活動を正常化することにより、グルタミン酸-NMDA 結合の減少を促進し、最終的には痛みの軽減を促進する可能性があります。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Maxine Arnott
- 電話番号：0141 330 8388
- メール：maxine.arnott@glasgow.ac.uk
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Neil Basu, MD, PhD
- 電話番号：0141 330 1718
- メール：neil.basu@glasgow.ac.uk
研究場所
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-
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Glasgow、イギリス
- 募集
- Neil Basu
-
主任研究者：
- Neil Basu, MD, PhD
-
コンタクト：
- Neil Basu, MD, PhD
- メール：neil.basu@glasgow.ac.uk
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
この研究には、中等度から重度の活動性 RA を患い、少なくともメトトレキサートに失敗し、以下の適格基準を満たし、標準的な臨床診療の一環としてフィルゴチニブを開始する予定の 18 歳以上の 20 人の参加者が参加します。 すべてが完全なインフォームドコンセントを与える。
フィルゴチニブ治療を開始する決定、すべての標準的な生物学的前の安全性スクリーニング要件の完了、避妊要件、およびフィルゴチニブ治療に対する患者の同意は、標準的な臨床診療の一環として参加者の通常のケアチームによって行われ、個別に行われます。この研究への参加。
説明
包含基準:
中等度から重度の活動性 RA 患者で、製品特性評価の概要に沿ってフィルゴチニブを処方されており、以下に該当する場合:
- 18歳以上75歳未満の成人。
- 右利き (神経画像の不均一性を減らすため)。
除外基準:
- -書面によるインフォームドコンセントを提供できない。
- 重度の身体障害 (例: 失明、難聴、対麻痺）。
- 妊娠中または授乳中。
- MRIを排除する重度の閉所恐怖症。
- MRIの禁忌。
- MS、脳卒中、外傷性脳損傷を含む主要な交絡神経疾患。
- 以前にターゲットを絞った合成 (例: バリシチニブ、トファシチニブ) RA に対する DMARD 曝露。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：コホート
- 時間の展望：見込みのある
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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12 週での DMN-Insula fMRI 脳接続について、CNS 疼痛感作 (MRI 脳で測定) に対する RA のフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：12週間
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機能的接続性 MRI (fMRI) 調査は、被験者がスキャナーで休んでいる状態で行われます。 因子=3の同時マルチスライス(SMS)エコープラナーイメージング(EPI)シーケンスを使用して、10分間の全脳安静状態fMRIデータを収集します。 全脳の T1 強調構造画像も、2 回磁化準備された高速勾配エコー (MP2RAGE) シーケンスを使用して収集されます。 安静状態の間、被験者は特定のタスクを実行しないように指示され、固視十字で目を開いたまま起きているように指示されます。 全脳カバレッジが実行されます。 安静状態の fMRI データを収集すると、前処理ステップには、生理学的アーティファクトの除去、運動補正、再調整、登録、正規化、および平滑化が含まれます。 接続性インデックスは、先験的に決定された関心領域 (DMN-Insula) によって通知される行列から生成されます。 |
12週間
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RA におけるフィルゴチニブの CNS 疼痛感作 (MRI 脳で測定) に対する 12 週目の島のグルタミン酸レベルの効果を評価する。
時間枠：12週間
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グルタミン酸濃度を検出するために、磁気共鳴分光法スキャンが行われます。
単一のボクセル シーケンスは、セミレーザーの準備で使用されます。
グルタミン酸濃度を検出するために、20x20 mm3 ボクセルを R 後部島に配置し、シミング oA 磁気共鳴分光法スキャンを実施します。
単一のボクセル シーケンスは、セミレーザーの準備で使用されます。
20x20 mm3 のボクセルが R 後部島に配置され、FASTMAP などの 7T での MRS 取得に最適な高度な方法を使用して、静磁場のシミングが実行されます。
スペクトルは、JMRUI または LCModel で分析および定量化されます。
さらに、マルチボクセル技術を使用して、脳全体の化学物質濃度の定量的マップを提供します。
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12週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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4 週間での DMN-Insula fMRI 脳接続の CNS 疼痛感作 (MRI 脳で測定) に対する RA のフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～4週間
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機能的接続性 MRI (fMRI) 調査は、被験者がスキャナーで休んでいる状態で行われます。 因子=3の同時マルチスライス(SMS)エコープラナーイメージング(EPI)シーケンスを使用して、10分間の全脳安静状態fMRIデータを収集します。 全脳の T1 強調構造画像も、2 回磁化準備された高速勾配エコー (MP2RAGE) シーケンスを使用して収集されます。 安静状態の間、被験者は特定のタスクを実行しないように指示され、固視十字で目を開いたまま起きているように指示されます。 全脳カバレッジが実行されます。 安静状態の fMRI データを収集すると、前処理ステップには、生理学的アーティファクトの除去、運動補正、再調整、登録、正規化、および平滑化が含まれます。 接続性インデックスは、先験的に決定された関心領域 (DMN-Insula) によって通知される行列から生成されます。 |
0～4週間
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4 週間で島のグルタミン酸レベルの CNS 疼痛感作 (脳の MRI で測定) に対する RA のフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～4週間
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グルタミン酸濃度を検出するために、磁気共鳴分光法スキャンが行われます。
単一のボクセル シーケンスは、セミレーザーの準備で使用されます。
グルタミン酸濃度を検出するために、20x20 mm3 ボクセルを R 後部島に配置し、シミング oA 磁気共鳴分光法スキャンを実施します。
単一のボクセル シーケンスは、セミレーザーの準備で使用されます。
20x20 mm3 のボクセルが R 後部島に配置され、FASTMAP などの 7T での MRS 取得に最適な高度な方法を使用して、静磁場のシミングが実行されます。
スペクトルは、JMRUI または LCModel で分析および定量化されます。
さらに、マルチボクセル技術を使用して、脳全体の化学物質濃度の定量的マップを提供します。
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0～4週間
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短期間の DAN-LIPL fMRI 脳接続 (末梢炎症性疼痛の神経生物学的マーカー) について MRI 脳によって測定される末梢性炎症関連疼痛に対する RA におけるフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～4週間
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機能的接続性 MRI (fMRI) 調査は、被験者がスキャナーで休んでいる状態で行われます。 因子=3の同時マルチスライス(SMS)エコープラナーイメージング(EPI)シーケンスを使用して、10分間の全脳安静状態fMRIデータを収集します。 全脳の T1 強調構造画像も、2 回磁化準備された高速勾配エコー (MP2RAGE) シーケンスを使用して収集されます。 安静状態の間、被験者は特定のタスクを実行しないように指示され、固視十字で目を開いたまま起きているように指示されます。 全脳カバレッジが実行されます。 安静状態の fMRI データを収集すると、前処理ステップには、生理学的アーティファクトの除去、運動補正、再調整、登録、正規化、および平滑化が含まれます。 接続性インデックスは、先験的に決定された関心領域 (DAN-IPL) によって通知される行列から生成されます。 |
0～4週間
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中期的に DAN-LIPL fMRI 脳接続 (末梢炎症性疼痛の神経生物学的マーカー) について MRI 脳によって測定される末梢性炎症関連疼痛に対する RA におけるフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：12週間
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機能的接続性 MRI (fMRI) 調査は、被験者がスキャナーで休んでいる状態で行われます。 因子=3の同時マルチスライス(SMS)エコープラナーイメージング(EPI)シーケンスを使用して、10分間の全脳安静状態fMRIデータを収集します。 全脳の T1 強調構造画像も、2 回磁化準備された高速勾配エコー (MP2RAGE) シーケンスを使用して収集されます。 安静状態の間、被験者は特定のタスクを実行しないように指示され、固視十字で目を開いたまま起きているように指示されます。 全脳カバレッジが実行されます。 安静状態の fMRI データを収集すると、前処理ステップには、生理学的アーティファクトの除去、運動補正、再調整、登録、正規化、および平滑化が含まれます。 接続性インデックスは、先験的に決定された関心領域 (DAN-IPL) によって通知される行列から生成されます。 |
12週間
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超音波関節で測定した末梢炎症関連疼痛に対するRAにおけるフィルゴチニブの効果を短期間で評価すること。
時間枠：0～4週間
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関節リウマチは、対称的な関与を伴う滑膜炎を特徴としています。 事前に決定された関節の超音波スキャンと、活動性疾患を伴う最大2つの症候性関節の超音波スキャンが、すべての訪問で実行されます。 これは、末梢炎症の堅牢な代理測定を提供します。 手首、MCP、手、膝、両足の MTP の PIP 関節、および最も症状のある 2 つの関節 (該当する場合) がスキャンされ、EULAR-OMERACT の組み合わせスコアを使用して評価されます。 超音波評価は、参加者の滑膜の関与をさらに特徴付け、治療に対する反応を評価するのに役立ちます。 |
0～4週間
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超音波関節で測定した末梢炎症関連疼痛に対するRAにおけるフィルゴチニブの効果を中期的に評価すること。
時間枠：12週間
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関節リウマチは、対称的な関与を伴う滑膜炎を特徴としています。 事前に決定された関節の超音波スキャンと、活動性疾患を伴う最大2つの症候性関節の超音波スキャンが、すべての訪問で実行されます。 これは、末梢炎症の堅牢な代理測定を提供します。 手首、MCP、手、膝、両足の MTP の PIP 関節、および最も症状のある 2 つの関節 (該当する場合) がスキャンされ、EULAR-OMERACT の組み合わせスコアを使用して評価されます。 超音波評価は、参加者の滑膜の関与をさらに特徴付け、治療に対する反応を評価するのに役立ちます。 |
12週間
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血中サイトカイン/ケモカインで測定した末梢炎症関連疼痛に対するRAにおけるフィルゴチニブの効果を短期間で評価すること。
時間枠：0～4週間
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研究血液サンプルは、末梢免疫表現型検査のために収集されます。 これは、10ml EDTA、4ml EDTA、8.5ml SST、および 2.5ml PAXgene RNA で構成されます。 DAS28スコア（CRP）の計算を可能にするために、訪問ごとに追加の5mlの血液サンプルが収集されます.14日以内に標準治療チームによって取得されていない限り. |
0～4週間
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中期的に血中サイトカイン/ケモカインによって測定される末梢炎症関連疼痛に対するRAにおけるフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～12週間
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研究血液サンプルは、末梢免疫表現型検査のために収集されます。 これは、10ml EDTA、4ml EDTA、8.5ml SST、および 2.5ml PAXgene RNA で構成されます。 DAS28スコア（CRP）の計算を可能にするために、訪問ごとに追加の5mlの血液サンプルが収集されます.14日以内に標準治療チームによって取得されていない限り. |
0～12週間
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FACIT-F で測定した RA におけるフィルゴチニブの効果を短期間で評価すること。
時間枠：0～4週間
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慢性疾患治療の機能評価 (FACIT) 疲労スケール (バージョン 4) FACIT-Fatigue Scale は、過去 7 日間の参加者の疲労レベルを測定する 13 項目のアンケートです。 各項目は 0 ～ 4 のスケールで採点されます。 (0 = 非常に疲れている、4 = まったく疲れていない)。 |
0～4週間
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FACIT-F で測定した RA におけるフィルゴチニブの効果を中期的に評価すること。
時間枠：0～12週間
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慢性疾患治療の機能評価 (FACIT) 疲労スケール (バージョン 4) FACIT-Fatigue Scale は、過去 7 日間の参加者の疲労レベルを測定する 13 項目のアンケートです。 各項目は 0 ～ 4 のスケールで採点されます。 (0 = 非常に疲れている、4 = まったく疲れていない)。 |
0～12週間
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PROMIS-Anxiety で測定した RA に対するフィルゴチニブの短期的な効果を評価すること。
時間枠：0～4週間
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PROMIS-Anxiety によって測定される不安の変化
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0～4週間
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PROMIS-Anxiety で測定した RA におけるフィルゴチニブの効果を中期的に評価すること。
時間枠：0～12週間
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PROMIS-Anxiety によって測定される不安の変化
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0～12週間
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RA における Filgotinib の効果を、PROMIS-Sleep に関連する短期間の障害によって評価すること。
時間枠：0～4週間
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PROMIS-睡眠関連障害によって測定される睡眠の変化。
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0～4週間
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RA におけるフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～12週間
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PROMIS-睡眠関連障害によって測定される睡眠の変化。
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0～12週間
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RA におけるフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～4週間
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PROMIS-Pain inference によって測定された痛みの干渉の変化。
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0～4週間
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媒質中の PROMIS-Pain 干渉によって測定される、RA におけるフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～12週間
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PROMIS-Pain inference によって測定された痛みの干渉の変化。
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0～12週間
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PROMIS-Fatigue で測定した RA におけるフィルゴチニブの効果を短期間で評価すること。
時間枠：0～4週間
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PROMIS-Fatigue で測定した疲労の変化。
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0～4週間
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PROMIS-Fatigue で測定した RA に対するフィルゴチニブの効果を中期的に評価すること。
時間枠：0～12週間
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PROMIS-Fatigue で測定した疲労の変化。
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0～12週間
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PROMIS-Physical functioning short form で測定した RA におけるフィルゴチニブの短期的な効果を評価すること。
時間枠：0～4週間
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PROMIS-Physical functioning 短縮形で測定される身体機能の変化
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0～4週間
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培地中の PROMIS-Physical functioning short form で測定した RA におけるフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～12週間
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PROMIS-Physical functioning 短縮形で測定される身体機能の変化
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0～12週間
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短期間の PROMIS-うつ病によって測定された RA におけるフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～4週間
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PROMIS-Depression によって測定されるうつ病の変化。
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0～4週間
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中期的にPROMIS-うつ病によって測定されるように、RAにおけるフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～12週間
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PROMIS-Depression によって測定されるうつ病の変化。
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0～12週間
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McGill Pain Questionnaire で測定した RA におけるフィルゴチニブの効果を短期間で評価すること。
時間枠：0～4週間
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3 つのセクションからなる短い形式の McGill 疼痛アンケート。 最初の部分は、痛みの性質を説明する 15 の項目で構成されています。 参加者は、過去 7 日間の経験に基づいて、0 ～ 3 (0 = なし、1 = 軽度、2 = 中等度、3 = 重度) の範囲内で各項目を採点します。 2 番目の部分には 100 mm のビジュアル アナログ スケールが含まれており、参加者は過去 7 日間の痛みを最もよく表す位置に垂直線を配置します (「痛みなし」から「最悪の可能性がある痛み」まで)。 3 番目の部分は、現在の痛みの強さを 0 ～ 5 のスケールで測定します (0 = 痛みなし、1 = 軽度、2 = 不快、3 = 苦痛、4 = ひどい、5 = 耐え難い)。 |
0～4週間
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McGill Pain Questionnaire で測定した RA に対するフィルゴチニブの効果を中期的に評価すること。
時間枠：0～12週間
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3 つのセクションからなる短い形式の McGill 疼痛アンケート。 最初の部分は、痛みの性質を説明する 15 の項目で構成されています。 参加者は、過去 7 日間の経験に基づいて、0 ～ 3 (0 = なし、1 = 軽度、2 = 中等度、3 = 重度) の範囲内で各項目を採点します。 2 番目の部分には 100 mm のビジュアル アナログ スケールが含まれており、参加者は過去 7 日間の痛みを最もよく表す位置に垂直線を配置します (「痛みなし」から「最悪の可能性がある痛み」まで)。 3 番目の部分は、現在の痛みの強さを 0 ～ 5 のスケールで測定します (0 = 痛みなし、1 = 軽度、2 = 不快、3 = 苦痛、4 = ひどい、5 = 耐え難い)。 |
0～12週間
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短期的なグローバル インプレッション オブ チェンジで測定した RA におけるフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～4週間
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参加者は、研究に参加してからのRAに関する変化の印象を説明するオプションを選択します。 オプションは次のとおりです。非常に改善された、非常に改善された、わずかに改善された、変化なし、非常に悪い、非常に悪い。 |
0～4週間
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グローバル インプレッション オブ チェンジで測定した RA におけるフィルゴチニブの効果を中期的に評価すること。
時間枠：0～12週間
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参加者は、研究に参加してからのRAに関する変化の印象を説明するオプションを選択します。 オプションは次のとおりです。非常に改善された、非常に改善された、わずかに改善された、変化なし、非常に悪い、非常に悪い。 |
0～12週間
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認知障害アンケートで測定した RA におけるフィルゴチニブの効果を短期間で評価すること。
時間枠：0～4週間
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認知障害質問票は、認知機能の変化に対応する 25 項目で構成され、その頻度を決定するために 4 ～ 0 (4 = 非常に頻繁、3 = かなり頻繁、2 = 時々、1 = 非常にまれ、0 = まったくない) の範囲で評価されます。
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0～4週間
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中期的に認知障害アンケートによって測定された RA におけるフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～12週間
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認知障害質問票は、認知機能の変化に対応する 25 項目で構成され、その頻度を決定するために 4 ～ 0 (4 = 非常に頻繁、3 = かなり頻繁、2 = 時々、1 = 非常にまれ、0 = まったくない) の範囲で評価されます。
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0～12週間
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短期間の病気に関する質問票で測定された RA におけるフィルゴチニブの効果を評価すること。
時間枠：0～4週間
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病気アンケートは、認識された病気の行動を捉えるために使用される 10 項目の手段です。
炎症性チャレンジに対する感受性を示し、適切な心理測定特性を持つように開発されました。
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0～4週間
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病気に関するアンケートで測定した RA に対するフィルゴチニブの効果を中期的に評価すること。
時間枠：0～12週間
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病気アンケートは、認識された病気の行動を捉えるために使用される 10 項目の手段です。
炎症性チャレンジに対する感受性を示し、適切な心理測定特性を持つように開発されました。
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0～12週間
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Neil Basu, MD, PhD、University of Glasgow
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- D'Agostino MA, Terslev L, Aegerter P, Backhaus M, Balint P, Bruyn GA, Filippucci E, Grassi W, Iagnocco A, Jousse-Joulin S, Kane D, Naredo E, Schmidt W, Szkudlarek M, Conaghan PG, Wakefield RJ. Scoring ultrasound synovitis in rheumatoid arthritis: a EULAR-OMERACT ultrasound taskforce-Part 1: definition and development of a standardised, consensus-based scoring system. RMD Open. 2017 Jul 11;3(1):e000428. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000428. eCollection 2017.
- Basu N, Kaplan CM, Ichesco E, Larkin T, Harris RE, Murray A, Waiter G, Clauw DJ. Neurobiologic Features of Fibromyalgia Are Also Present Among Rheumatoid Arthritis Patients. Arthritis Rheumatol. 2018 Jul;70(7):1000-1007. doi: 10.1002/art.40451. Epub 2018 May 11.
- Schrepf A, Kaplan CM, Ichesco E, Larkin T, Harte SE, Harris RE, Murray AD, Waiter GD, Clauw DJ, Basu N. A multi-modal MRI study of the central response to inflammation in rheumatoid arthritis. Nat Commun. 2018 Jun 8;9(1):2243. doi: 10.1038/s41467-018-04648-0.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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