7 特斯拉 MRI 脑成像破译 Filgotinib 在类风湿性关节炎中的镇痛作用模式 (TEMPO)
利用前沿 7 特斯拉 MRI 脑成像破译 Filgotinib 在类风湿性关节炎中的镇痛作用模式
这是一项实验性药物、单中心、观察性重测研究，旨在评估 Filgotinib 在 RA 患者中的镇痛作用机制。
研究人员假设 Filgotinib 的镇痛作用机制至少由两个因素决定。 第一个与纤维肌痛中观察到的 CNS 致敏途径有关，特别是 DMN-岛叶脑功能连接和岛叶谷氨酸。
第二个与外周炎症有关，特别是关节滑膜炎、血液细胞因子/趋化因子和 DAN-LIPL 功能性脑连接。 与外周炎症相关的中枢神经系统致敏疼痛通路相比，与纤维肌痛相关的中枢神经系统致敏疼痛通路被更快地改变，这有助于解释 Filgotinib 的快速起效。
研究概览
详细说明
类风湿性关节炎 (RA) 疗法的革命已经改变了许多患者的预后。 然而，大多数患者继续经历无法生存的疼痛。 引人注目的是，即使是那些通过最先进的抗肿瘤坏死因子 (TNF) 治疗实现疾病完全缓解的人，与一般人群相比也报告了明显更高的疼痛水平。 这种脱节给 RA 患者的护理带来了当代最大的挑战之一。
考虑到该患者群体持续承受着过多的疼痛负担，Janus 激酶抑制剂 (JAKinib) 的试验提供了可喜的数据。 与接受抗 TNF 治疗的患者相比，JAKinib 可显着改善疼痛。 值得注意的是，这种影响的大部分还没有完全用外周炎症标志物来解释，仍有待了解。 此外，JAKinib 似乎具有快速镇痛作用。 传统的 DMARDS 和现代生物制剂通常需要数周时间才能缓解疼痛，而 JAKinib（例如 filgotinib）早在 2 周就开始改善疼痛，甚至在观察到外周临床炎症减弱之前。
鉴于这些临床观察，研究人员认为 RA 是一种混合疼痛状态，即除了已建立的外周炎症伤害感受机制外，还存在疼痛通路。 特别是，中枢神经系统 (CNS) 可能在确定 RA 疼痛中起重要作用。 最近，我们的小组率先通过使用功能连接性磁共振成像 (fcMRI) 来描绘 RA 患者大脑中不同的神经生物学疼痛特征 - 这是功能性 MRI 数据的最新改编，用于检查调节效率和程度的神经活动的同步性大脑区域之间的神经元传递。 具体来说，研究人员确定并复制了两种不同的疼痛特征：
- 增强默认模式网络 (DMN) 和脑岛之间的功能连接，这与外周炎症水平无关，但有趣的是，它是纤维肌痛（典型的中枢神经系统疼痛致敏障碍，和
- 增强背侧注意网络 (DAN) 和左下顶叶小叶 (LIPL) 之间的功能连接，这与外周炎症水平有关。
临床前实验不仅涉及 Janus 激酶信号转导和转录激活因子 (JAK-STAT) 通路与外周免疫系统的功能，还涉及大脑。 在中枢神经系统中，该通路促进与炎症相关的基因表达，进而产生促伤害性细胞因子。 然而，现在也有新的证据支持该通路在突触传递和神经递质受体调节中的直接作用。 具体而言，JAK-STAT 通路在 N-甲基-d-天冬氨酸 (NMDA) 相关的突触可塑性（人脑中普遍存在的谷氨酸受体）中显得很重要。 它们的诱导被 JAK 抑制剂选择性地阻断。 谷氨酸的增加和随后与 NMDA 受体的结合导致神经元功能活动混乱和不连贯。 纤维肌痛的人类研究一致证明脑岛内谷氨酸水平升高和神经连接功能障碍。 此外，被认为可以减少神经谷氨酸的纤维肌痛药物疗法（普瑞布林）可以纠正岛叶谷氨酸和脑功能连接（DMN-岛叶）。 JAK 抑制 (JAKi) 可促进谷氨酸-NMDA 结合的减少，并通过使这些相同神经连接的功能活动正常化最终减轻疼痛。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Maxine Arnott
- 电话号码：0141 330 8388
- 邮箱：maxine.arnott@glasgow.ac.uk
研究联系人备份
- 姓名：Neil Basu, MD, PhD
- 电话号码：0141 330 1718
- 邮箱：neil.basu@glasgow.ac.uk
学习地点
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Glasgow、英国
- 招聘中
- Neil Basu
-
首席研究员：
- Neil Basu, MD, PhD
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接触：
- Neil Basu, MD, PhD
- 邮箱：neil.basu@glasgow.ac.uk
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
该研究将涉及 20 名年龄在 18 岁以上、患有中度至重度活动性 RA 的参与者，他们至少没有接受甲氨蝶呤治疗，符合以下资格标准，并且计划开始使用 Filgotinib 作为标准临床实践的一部分。 所有人都会给予完全知情同意。
开始 filgotinib 治疗的决定、完成所有标准的生物前安全筛选要求、避孕要求和患者对 filgotinib 治疗的同意将由参与者的常规护理团队作为标准临床实践的一部分进行，并且将在参与这项研究。
描述
纳入标准：
中度至重度活动性 RA 患者已根据产品特性摘要开具 filgotinib 处方，并且：
- 成人 ≥18 岁 < 75 岁。
- 惯用右手（以减少神经影像异质性）。
排除标准：
- 无法提供书面知情同意书。
- 严重的身体损伤（例如 失明、耳聋、截瘫）。
- 怀孕或哺乳。
- 严重的幽闭恐惧症排除了 MRI。
- MRI 的禁忌症。
- 主要混杂的神经系统疾病，包括多发性硬化症、中风、创伤性脑损伤。
- 以前有针对性的合成（例如 baricitinib, tofacitinib) RA 的 DMARD 暴露。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：预期
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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评估 Filgotinib 在 RA 中对 12 周时 DMN-Insula fMRI 大脑连接的 CNS 疼痛敏化（通过 MRI 大脑测量）的影响。
大体时间：12周
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功能连通性 MRI (fMRI) 调查是在受试者在扫描仪中休息时进行的。 十分钟的全脑静息状态 fMRI 数据将使用因子 = 3 的同时多切片 (SMS) 回波平面成像 (EPI) 序列进行收集。 还将使用两次磁化准备快速梯度回波 (MP2RAGE) 序列收集全脑 T1 加权结构图像。 在休息状态下，将指示受试者不要执行任何特定任务，并在注视十字上睁开眼睛保持清醒。 将进行全脑覆盖。 在收集静息状态 fMRI 数据后，预处理步骤将包括去除生理伪影、运动校正、重新对齐、配准、归一化和平滑。 连通性指数将从我们先验确定的感兴趣区域 (DMN-Insula) 通知的矩阵中生成。 |
12周
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评估 Filgotinib 在 RA 中对 12 周时岛叶谷氨酸水平的 CNS 疼痛敏化（通过 MRI 大脑测量）的影响。
大体时间：12周
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将进行磁共振波谱扫描以检测谷氨酸浓度。
单个体素序列将与半激光准备一起使用。
一个 20x20 mm3 的体素将被放置在 R 后岛叶中，并将进行匀场 oA 磁共振波谱扫描，以检测谷氨酸浓度。
单个体素序列将与半激光准备一起使用。
一个 20x20 mm3 的体素将被放置在 R 后岛叶中，静磁场的匀场将使用最适合 7T MRS 采集的先进方法进行，例如 FASTMAP。
光谱将在 JMRUI 或 LCModel 中进行分析和量化。
此外，还将采用多体素技术来提供大脑中化学物质浓度的定量图。
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12周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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评估 Filgotinib 在 RA 中对 4 周时 DMN-Insula fMRI 大脑连接的 CNS 疼痛敏化（通过 MRI 大脑测量）的影响。
大体时间：0-4周
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功能连通性 MRI (fMRI) 调查是在受试者在扫描仪中休息时进行的。 十分钟的全脑静息状态 fMRI 数据将使用因子 = 3 的同时多切片 (SMS) 回波平面成像 (EPI) 序列进行收集。 还将使用两次磁化准备快速梯度回波 (MP2RAGE) 序列收集全脑 T1 加权结构图像。 在休息状态下，将指示受试者不要执行任何特定任务，并在注视十字上睁开眼睛保持清醒。 将进行全脑覆盖。 在收集静息状态 fMRI 数据后，预处理步骤将包括去除生理伪影、运动校正、重新对齐、配准、归一化和平滑。 连通性指数将从我们先验确定的感兴趣区域 (DMN-Insula) 通知的矩阵中生成。 |
0-4周
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评估 Filgotinib 在 RA 中对 4 周时岛叶谷氨酸水平的 CNS 疼痛敏化（通过 MRI 大脑测量）的影响。
大体时间：0-4周
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将进行磁共振波谱扫描以检测谷氨酸浓度。
单个体素序列将与半激光准备一起使用。
一个 20x20 mm3 的体素将被放置在 R 后岛叶中，并将进行匀场 oA 磁共振波谱扫描，以检测谷氨酸浓度。
单个体素序列将与半激光准备一起使用。
一个 20x20 mm3 的体素将被放置在 R 后岛叶中，静磁场的匀场将使用最适合 7T MRS 采集的先进方法进行，例如 FASTMAP。
光谱将在 JMRUI 或 LCModel 中进行分析和量化。
此外，还将采用多体素技术来提供大脑中化学物质浓度的定量图。
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0-4周
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评估 Filgotinib 在 RA 中对周围炎症相关疼痛的影响，通过 MRI 大脑测量 DAN-LIPL fMRI 脑连接（周围炎症疼痛的神经生物学标志物）在短期内。
大体时间：0-4周
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功能连通性 MRI (fMRI) 调查是在受试者在扫描仪中休息时进行的。 十分钟的全脑静息状态 fMRI 数据将使用因子 = 3 的同时多切片 (SMS) 回波平面成像 (EPI) 序列进行收集。 还将使用两次磁化准备快速梯度回波 (MP2RAGE) 序列收集全脑 T1 加权结构图像。 在休息状态下，将指示受试者不要执行任何特定任务，并在注视十字上睁开眼睛保持清醒。 将进行全脑覆盖。 在收集静息状态 fMRI 数据后，预处理步骤将包括去除生理伪影、运动校正、重新对齐、配准、归一化和平滑。 连通性指数将从我们先验确定的感兴趣区域 (DAN-IPL) 通知的矩阵中生成。 |
0-4周
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评估 Filgotinib 在 RA 中对周围炎症相关疼痛的影响，通过 MRI 大脑测量 DAN-LIPL fMRI 大脑连接（周围炎症疼痛的神经生物学标志物）在中期。
大体时间：12周
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功能连通性 MRI (fMRI) 调查是在受试者在扫描仪中休息时进行的。 十分钟的全脑静息状态 fMRI 数据将使用因子 = 3 的同时多切片 (SMS) 回波平面成像 (EPI) 序列进行收集。 还将使用两次磁化准备快速梯度回波 (MP2RAGE) 序列收集全脑 T1 加权结构图像。 在休息状态下，将指示受试者不要执行任何特定任务，并在注视十字上睁开眼睛保持清醒。 将进行全脑覆盖。 在收集静息状态 fMRI 数据后，预处理步骤将包括去除生理伪影、运动校正、重新对齐、配准、归一化和平滑。 连通性指数将从我们先验确定的感兴趣区域 (DAN-IPL) 通知的矩阵中生成。 |
12周
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评估 Filgotinib 在 RA 中对超声关节测量的外周炎症相关疼痛的短期影响。
大体时间：0-4周
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类风湿性关节炎的特征是对称性受累的滑膜炎。 将在所有就诊时对预先确定的关节和最多 2 个有活动性疾病的有症状关节进行超声扫描。 这将提供一种强有力的外周炎症替代措施。 将使用 EULAR-OMERACT 综合评分对手腕、MCP、PIP 关节、膝盖、双脚 MTP 和症状最严重的 2 个关节（如果适用）进行扫描和分级。 超声评估将进一步表征参与者的滑膜受累情况，并将有助于评估对治疗的反应。 |
0-4周
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中期评估 Filgotinib 在 RA 中对通过超声关节测量的外周炎症相关疼痛的影响。
大体时间：12周
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类风湿性关节炎的特征是对称性受累的滑膜炎。 将在所有就诊时对预先确定的关节和最多 2 个有活动性疾病的有症状关节进行超声扫描。 这将提供一种强有力的外周炎症替代措施。 将使用 EULAR-OMERACT 综合评分对手腕、MCP、PIP 关节、膝盖、双脚 MTP 和症状最严重的 2 个关节（如果适用）进行扫描和分级。 超声评估将进一步表征参与者的滑膜受累情况，并将有助于评估对治疗的反应。 |
12周
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通过血液细胞因子/趋化因子在短期内评估 Filgotinib 在 RA 中对外周炎症相关疼痛的影响。
大体时间：0-4周
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将收集研究血液样本用于外周免疫表型分析。 这将包含 10ml EDTA、4ml EDTA、8.5ml SST 和 2.5ml PAXgene RNA。 每次就诊时将额外收集 5 毫升血样，以计算 DAS28 评分 (CRP)，除非他们的标准护理团队在 14 天内获得了该评分。 |
0-4周
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通过血液细胞因子/趋化因子在中期评估 Filgotinib 在 RA 中对外周炎症相关疼痛的影响。
大体时间：0-12周
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将收集研究血液样本用于外周免疫表型分析。 这将包含 10ml EDTA、4ml EDTA、8.5ml SST 和 2.5ml PAXgene RNA。 每次就诊时将额外收集 5 毫升血样，以计算 DAS28 评分 (CRP)，除非他们的标准护理团队在 14 天内获得了该评分。 |
0-12周
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通过 FACIT-F 评估 Filgotinib 在 RA 中的短期疗效。
大体时间：0-4周
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慢性疾病治疗功能评估 (FACIT) 疲劳量表（第 4 版） FACIT-疲劳量表是一个包含 13 个项目的问卷，用于测量参与者过去 7 天的疲劳程度。 每个项目的评分范围为 0-4； （0 = 非常疲劳，4 = 一点也不疲劳）。 |
0-4周
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通过 FACIT-F 在中期评估 Filgotinib 在 RA 中的作用。
大体时间：0-12周
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慢性疾病治疗功能评估 (FACIT) 疲劳量表（第 4 版） FACIT-疲劳量表是一个包含 13 个项目的问卷，用于测量参与者过去 7 天的疲劳程度。 每个项目的评分范围为 0-4； （0 = 非常疲劳，4 = 一点也不疲劳）。 |
0-12周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的影响，如 PROMIS-Anxiety 在短期内测量的那样。
大体时间：0-4周
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通过 PROMIS-Anxiety 测量的焦虑变化
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0-4周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的作用，如通过 PROMIS-Anxiety 测量的中期。
大体时间：0-12周
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通过 PROMIS-Anxiety 测量的焦虑变化
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0-12周
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评估 Filgotinib 对 RA 的影响，如 PROMIS-Sleep 相关损害的短期测量。
大体时间：0-4周
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通过 PROMIS-Sleep 相关障碍测量的睡眠变化。
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0-4周
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评估 Filgotinib 对 RA 的影响，如通过 PROMIS-Sleep 相关损伤测量的中期。
大体时间：0-12周
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通过 PROMIS-Sleep 相关障碍测量的睡眠变化。
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0-12周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的影响，如 PROMIS-Pain 干扰所测量的短期。
大体时间：0-4周
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通过 PROMIS-Pain 推断测量的疼痛干扰变化。
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0-4周
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通过介质中的 PROMIS-疼痛干扰来评估 Filgotinib 在 RA 中的作用。
大体时间：0-12周
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通过 PROMIS-Pain 推断测量的疼痛干扰变化。
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0-12周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的影响，如 PROMIS-Fatigue 在短期内测量的那样。
大体时间：0-4周
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通过 PROMIS-Fatigue 测量的疲劳变化。
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0-4周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的影响，如 PROMIS-Fatigue 在中期测量的那样。
大体时间：0-12周
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通过 PROMIS-Fatigue 测量的疲劳变化。
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0-12周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的作用，如短期内通过 PROMIS-身体机能简表测量。
大体时间：0-4周
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通过 PROMIS 测量的身体机能变化 - 身体机能简表来自
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0-4周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的作用，如通过 PROMIS 测量的 - 介质中的物理功能短形式。
大体时间：0-12周
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通过 PROMIS 测量的身体机能变化 - 身体机能简表来自
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0-12周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的作用，如 PROMIS-Depression 在短期内测量的那样。
大体时间：0-4周
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通过 PROMIS-Depression 测量的抑郁症变化。
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0-4周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的作用，如 PROMIS-抑郁症所测量的中期。
大体时间：0-12周
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通过 PROMIS-Depression 测量的抑郁症变化。
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0-12周
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通过 McGill 疼痛问卷在短期内评估 Filgotinib 在 RA 中的作用。
大体时间：0-4周
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由三个部分组成的简式 McGill 疼痛问卷。 第一部分由 15 个描述疼痛性质的项目组成。 参与者根据他们过去 7 天的经验在 0-3 范围内对每个项目进行评分（0 = 无，1 = 轻度，2 = 中度，3 = 重度）。 第二部分包含一个 100 毫米的视觉模拟量表，参与者在其中放置一条垂直线，最能描述他们在过去 7 天中的疼痛，从“无痛”到“最严重的疼痛”。 第三部分以 0-5 的等级测量当前疼痛强度（0 = 无疼痛，1 = 轻微，2 = 不适，3 = 痛苦，4 = 可怕，5 = 极度痛苦）。 |
0-4周
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根据 McGill 疼痛问卷在中期评估 Filgotinib 在 RA 中的作用。
大体时间：0-12周
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由三个部分组成的简式 McGill 疼痛问卷。 第一部分由 15 个描述疼痛性质的项目组成。 参与者根据他们过去 7 天的经验在 0-3 范围内对每个项目进行评分（0 = 无，1 = 轻度，2 = 中度，3 = 重度）。 第二部分包含一个 100 毫米的视觉模拟量表，参与者在其中放置一条垂直线，最能描述他们在过去 7 天中的疼痛，从“无痛”到“最严重的疼痛”。 第三部分以 0-5 的等级测量当前疼痛强度（0 = 无疼痛，1 = 轻微，2 = 不适，3 = 痛苦，4 = 可怕，5 = 极度痛苦）。 |
0-12周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的影响，如短期内全球印象变化所衡量。
大体时间：0-4周
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参与者选择一个选项来描述自进入研究以来他们对 RA 变化的印象。 选项包括：非常大的改进、很大的改进、轻微的改进、没有变化、更差、非常差。 |
0-4周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的影响，如中期全球变化印象所衡量的那样。
大体时间：0-12周
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参与者选择一个选项来描述自进入研究以来他们对 RA 变化的印象。 选项包括：非常大的改进、很大的改进、轻微的改进、没有变化、更差、非常差。 |
0-12周
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通过认知失败问卷在短期内评估 Filgotinib 在 RA 中的作用。
大体时间：0-4周
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Cognitive Failures Questionnaire 由 25 个条目组成，对应于认知功能的变化，以 4-0 的范围（4 = 经常；3 = 经常；2 = 偶尔；1 = 很少；0 = 从不）来确定它们的频率。
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0-4周
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中期评估 Filgotinib 在 RA 中的作用，通过认知失败问卷测量。
大体时间：0-12周
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Cognitive Failures Questionnaire 由 25 个条目组成，对应于认知功能的变化，以 4-0 的范围（4 = 经常；3 = 经常；2 = 偶尔；1 = 很少；0 = 从不）来确定它们的频率。
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0-12周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的作用，如短期内通过疾病问卷测量。
大体时间：0-4周
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疾病问卷是一个包含 10 个项目的工具，用于捕捉感知到的疾病行为。
它的开发是为了显示对炎症挑战的敏感性，并具有足够的心理测量特性。
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0-4周
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评估 Filgotinib 在 RA 中的作用，如中期疾病问卷所测量。
大体时间：0-12周
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疾病问卷是一个包含 10 个项目的工具，用于捕捉感知到的疾病行为。
它的开发是为了显示对炎症挑战的敏感性，并具有足够的心理测量特性。
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0-12周
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Neil Basu, MD, PhD、University of Glasgow
出版物和有用的链接
一般刊物
- D'Agostino MA, Terslev L, Aegerter P, Backhaus M, Balint P, Bruyn GA, Filippucci E, Grassi W, Iagnocco A, Jousse-Joulin S, Kane D, Naredo E, Schmidt W, Szkudlarek M, Conaghan PG, Wakefield RJ. Scoring ultrasound synovitis in rheumatoid arthritis: a EULAR-OMERACT ultrasound taskforce-Part 1: definition and development of a standardised, consensus-based scoring system. RMD Open. 2017 Jul 11;3(1):e000428. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000428. eCollection 2017.
- Basu N, Kaplan CM, Ichesco E, Larkin T, Harris RE, Murray A, Waiter G, Clauw DJ. Neurobiologic Features of Fibromyalgia Are Also Present Among Rheumatoid Arthritis Patients. Arthritis Rheumatol. 2018 Jul;70(7):1000-1007. doi: 10.1002/art.40451. Epub 2018 May 11.
- Schrepf A, Kaplan CM, Ichesco E, Larkin T, Harte SE, Harris RE, Murray AD, Waiter GD, Clauw DJ, Basu N. A multi-modal MRI study of the central response to inflammation in rheumatoid arthritis. Nat Commun. 2018 Jun 8;9(1):2243. doi: 10.1038/s41467-018-04648-0.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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