手術前の高リスク切除可能肝がん治療のためのゲムシタビンおよびシスプラチンと併用したデュルバルマブ

包含基準:

• 患者は、画像評価によって切除可能な、組織学的または細胞学的に確認された肝内胆管癌（iCCA）を有している必要があります。
• 患者は測定可能な疾患を患っていなければなりません。これは、少なくとも 1 つの次元（非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸）で 10 mm 以上（1 cm 以上）正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。臨床検査によるCTスキャン、MRI、またはキャリパー。
• 患者は、肝胆道手術の専門知識を持つ学会認定外科医によって判断され、登録時に許容可能なリスク手術候補者でなければなりません。

• 高リスク iCCA は、次のいずれかの要因が存在することとして定義されます。

  • 腫瘍サイズ > 5 cm。
  • 同じ葉に限定された多巣性または衛星症。
  • 血管侵襲。

  • 局所リンパ節転移が疑われる、または（生検により）確認された。

    • 疑いとは、大きいサイズ（基準は解剖学的位置によって異なります。腹部では 6 ～ 10 mm、骨盤では 8 ～ 10 mm）、強調パターン、および形状に基づいて転移の疑いがあるとみなされるリンパ節として定義されます。 これらには、疾患の精密検査（必須ではありません）の過程で得られた場合、陽電子放出断層撮影法（PET）スキャンでフルデオキシグルコース F 18（FDG）結合力を示すリンパ節も含まれる場合があります。
  • CA 19-9 > 200 U/mL。
• 患者は iCCA の治療歴がありません。
• 年齢 18 歳以上。 18歳未満の患者におけるデュルバルマブ（MEDI4736）とシスプラチンおよびゲムシタビンの併用に関する投与量や有害事象のデータは現在入手できないため、小児はこの研究から除外されている。
• 体重 > 30 kg。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70%)。
• 白血球数 ≥ 3,000/mcL。
• ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL。
• 絶対好中球数 ≥ 1,500/mcL。
• 血小板 ≥ 100,000/mcL。
• CTCAEによる神経障害グレード≤1。
• アルブミン ≥ 2.8 g/dL。
• 血清ビリルビン 1.5 × 制度上の正常上限値 (ULN)。
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) / アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) ≤ 3 × 施設内 ULN。
• 血清クレアチニン ≤ 1 x 施設内 ULN。
• 測定されたクレアチニンクリアランス > 60 mL/min、または糸球体濾過速度 (GFR) ≥ 60 mL/min/1.73 m^2 (コッククロフト・ゴールト方程式による)。

• 閉経後の状態の証拠、または閉経前の女性患者の尿または血清妊娠検査が陰性であること。 女性は、別の医学的原因がないのに 12 か月間無月経が続いている場合、閉経後とみなされます。 次の年齢固有の要件が適用されます。

  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続いている場合、最後の月経が 1 年以上前に放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経が 1 年以上前に化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後とみなされる。月経が1年以上前、または不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術、または子宮摘出術）を受けたことがある。
• 平均余命は12週間以上。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染し、6か月以内にウイルス量が検出されず、効果的な抗レトロウイルス療法を受けている患者がこの試験の対象となる。
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、抑制療法が必要な場合には、抑制療法で HBV ウイルス量が検出できなければなりません。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染患者については、HCV ウイルス量が検出不能であれば対象となります。
• 脳転移を治療した患者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されない場合に適格となる。
• 悪性腫瘍の既往または併発があり、自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない患者は、この試験の対象となります。
• 心疾患の病歴や現在の症状、あるいは心毒性物質による治療歴がある患者は、ニューヨーク心臓協会の機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験の参加資格を得るには、患者はクラス 2B 以上である必要があります。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に権限を与えられた代表者は、研究参加者に代わって署名し、インフォームドコンセントを与えることができます。

除外基準:

• 潜在的な治験参加者は、登録前に最新の治療/介入による臨床的に重大な有害事象から回復している必要があります。
• -デュルバルマブの初回投与前の14日以内に大規模な外科手術（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的の孤立病変の局所手術または胆管ステントは許容されます。

• -デュルバルマブの初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）。
  • プレドニゾンまたはその同等物を<<10 mg/日>>を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド。
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンの前投薬)。
• -デュルバルマブの初回投与前の30日以内に弱毒生ワクチンの接種を受けている。 注: 登録されている患者は、デュルバルマブ投与中およびデュルバルマブの最後の投与後 30 日間は生ワクチンを受けるべきではありません。
• 他の治験薬の投与を受けている患者。
• -デュルバルマブ、ゲムシタビン、シスプラチン、または他の白金含有化合物と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• シスプラチン薬物相互作用: シスプラチン療法中、抗けいれん剤の血漿中レベルが治療量以下になる可能性があります。 進行卵巣がんを対象としたランダム化試験では、ピリドキシンをアルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）およびシスプラチンと組み合わせて使用​​すると、反応期間が悪影響を受けました。
• デュルバルマブの薬物相互作用: 前臨床でも患者でも、デュルバルマブとの薬物間相互作用に関する情報はこれまでのところありません。 デュルバルマブはモノクローナル抗体 (mAb) であり、したがってタンパク質であるため、小さなペプチドとアミノ酸に分解され、腎臓および細網内皮のクリアランスによって除去されます。 したがって、デュルバルマブが主要な薬物代謝シトクロム P450 経路を誘導または阻害するとは予想されません。 その結果、予想される薬物動態 (PK) による薬物間相互作用は存在しません。 デュルバルマブの作用機序 (MOA) には PD-L1 への結合が含まれるため、一般的に投与される併用薬との重大な薬力学的薬物相互作用は予想されません。 それにもかかわらず、計画されているすべての臨床研究において適切な臨床モニタリングが実施され、潜在的な薬物間相互作用が評価されます。
• 制御されていない併発疾患またはこのプロトコルを不当に危険にするその他の重大な状態を患っている患者。
• デュルバルマブ (MEDI4736) は催奇形性または流産促進効果の可能性がある抗 PD-L1 モノクローナル抗体薬であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 母親のデュルバルマブによる治療に続発して授乳中の乳児に有害事象が起こる可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がデュルバルマブによる治療を受けている場合は母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用された他の薬剤にも当てはまる可能性があります。 妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、およびデュルバルマブ投与後6か月間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 このプロトコールで治療を受ける、または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびデュルバルマブの投与完了後 6 か月間、適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。

• 活動性または過去に記録された自己免疫疾患または炎症疾患（炎症性腸疾患[大腸炎またはクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]を含む）、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病を含む]を有する患者疾患、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])。 以下はこの基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者。
  • 甲状腺機能低下症の患者（例： ハシモロ症候群後）ホルモン補充により安定。
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患。
  • 過去5年間に活動性疾患のない患者も含めることができますが、これは治験医師と相談した場合に限ります。
  • 食事だけでコントロールできるセリアック病患者。
• 結核（病歴、身体検査およびX線検査所見を含む臨床評価、および地域の慣行に沿った結核[TB]検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果陽性）、またはC型肝炎を含む活動性感染症。過去または回復したHBV感染症（B型肝炎コア抗体[抗HBc]が存在し、HBs抗原が存在しないこととして定義される）がある人は対象となります。 C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ適格です。
• 同種臓器移植の病歴。