CMP-MYTHiC トライアルとレジストリ - コルヒチンによる心筋炎治療を伴う心筋症 (CMP-MYTHiC)

一部の患者では、心筋細胞（CM）の炎症性損傷である心筋炎が、生命を脅かす心室不整脈（VA）または心室機能不全および心不全（HF）のリスク増加を特徴とする慢性炎症性心筋症（Infl-CMP）を引き起こす可能性があります。 ）。 心筋炎のほとんどの症例はウイルスの引き金または自己免疫の病因を持っていますが、遺伝的素因が散発的に報告されています。 最近のデータは、拡張型心筋症または不整脈性心筋症に関連する病原性遺伝子変異が、Infl-CMP および左心室 (LV) 収縮機能不全を有する患者の 8 ～ 31% に見出され、遺伝学の関連する役割を指摘しています。 場合によっては、心筋炎患者に心筋症または心臓突然死 (SCD) の家族歴があることがあり、その場合は筋障害性心臓遺伝子変異体 (MCGV) の遺伝子検査が行われる可能性があります。 小規模なシリーズでは、拡張型心筋症患者における心筋炎と MCGV の共存が示されました。 この複雑な背景において、免疫調節薬による心筋炎症の標的化がこれらの患者の転帰を改善できるかどうかはまだ不明である。

治験 - 研究者らは、VAまたはHF表現型を有するInfl-CMP患者において、コルヒチンがプラセボと比較して心筋炎症を軽減し、患者の臨床状態を改善できるかどうかを評価する治験を実施する。 この試験では、MCGV陽性患者と陰性MCGV患者の両方が無作為に割り付けられ、研究者らは遺伝的背景がコルヒチンへの反応に影響を与える可能性があるかどうかを確認する。 このパイロット試験の目標は、各群に 40 人の患者を無作為に割り付け、理想的には各群に MCGV(+) 患者を 15 人ずつ配置することです。 私たちの試験提案におけるコルヒチンの使用は、コルヒチンの安全性と、低用量での副作用の発生率が比較的低いことに依存しています。 コルヒチンは、インフラマソームの活性化と同時に起こるP2X2およびP2X7受容体によって行われる孔形成の活性化を阻害することによってその機能を果たし、したがってInfl-CMPで観察される特定の原因を標的とする可能性があることが示されている。

無作為化単盲検パイロット試験で、研究者らは心臓磁気共鳴画像法（CMRI）またはフルオロデオキシグルコース（FGD）陽電子放射に基づいて、Infl-CMP患者におけるコルヒチン0.5～1mgとプラセボの免疫調節効果を調べている。 VA（高期外心室複合体[PVC]負荷を含む）、LV駆出率（EF）の低下、または免疫抑制の兆候がないナトリウム利尿ペプチドレベルの有意な増加（つまり、関連する全身性自己免疫疾患）を伴う断層撮影（PET）スキャンにより、コルヒチンは、心筋炎症を改善したり、トロポニン放出や PVC の負担を軽減したり、臨床転帰 (重度の VA、HF 入院) を改善したりする可能性があります。 トライアル期間は6か月となります。 パイロット試験（CMP-MYTHiC CardioMyoPathy with Myocardiitis Therapy with Colchicine）の理論的根拠は、Infl-CMP と一致する FDG-PET イメージングによる、24 時間あたり 5,000 個を超える早発性心室複合体（PVC）を有する症候性患者 55 人の最近の登録に基づいています。ここでは、プレドニゾン 40 mg を 3 か月間投与した患者で有益性のシグナルが観察されました。 この利点は、PVC 負荷が 80% 以上減少し、追跡調査時に FDG-PET スキャンが陰性になることとして定義されました。 これらの症例のうち最大 24% がサルコイドーシスと診断されており、すでにステロイドによる治療の適応があることに留意する必要があります。 この研究 (MAVERIC 登録) では、プレドニゾンのみで治療された患者の改善率は 84% であったのに対し、プレドニゾンを服用しなかった患者では 33% でした。 研究者らは、プレドニゾンと比較してコルヒチンの効果は低いが、プレドニゾンよりも安全な薬剤プロファイルを期待しているため、研究者らは、コルヒチンを服用している患者における理論上の最適応答は66％であると考えたが、一方、研究者らは、プラセボを服用している患者においても同様の最適応答を期待していた。プレドニンを服用していない患者の MAVERIC レジストリ。 したがって、主要エンドポイントに到達する確率の増加を考慮すると、生存していて悪化（臨床的、不整脈の負担および画像結果）がなく、少なくとも 1 つの改善の兆候（画像または画像）を示す患者の割合として定義されます。不整脈の改善率） 6 か月後のプラセボ群の 33% からコルヒチン療法群の 66% まで、計画されたサンプルサイズ 80 名の患者（グループあたり 40 名）では、次の方法を使用すると検出力 0.80、全体の I 型誤差 0.025 を達成できます。片側フィッシャーの正確検定。

エンドポイントは次の原則に従って分析されます。

1. 治療意図（ITT）集団：割り当てられたランダム化治療群に従った患者。
2. プロトコール別 (PP) 集団: コルヒチン治療群に割り当てられ、少なくとも 4 か月間薬剤を服用した患者のみが実験グループとして考慮されます。 コルヒチン療法群に割り当てられ、4 か月未満のコルヒチン療法を受ける患者は、この集団から除外されます。 おそらく、プラセボ療法を少なくとも 4 か月間受けた場合、プラセボによる最適な薬物療法に割り当てられた患者が含まれるでしょう。 免疫抑制剤（例：免疫抑制剤）を受ける治療またはプラセボに割り当てられた患者。 コルチコステロイド）を試験中に少なくとも1か月間服用した人は、この集団から除外されます。
3. 感度分析は、(1) 無作為化前に植込み型除細動器 (ICD) を装着している患者 (2) 無作為化前に心室アブレーションを受けた患者 (3) 全身性自己免疫疾患または全身性自己免疫疾患と診断された患者、または無作為化後の好酸球性心筋炎、心臓サルコイドーシスまたは巨細胞性心筋炎の組織学的診断。

登録 - 主な目的は、PVC または HF の高負荷を含む VA の再発に関して、MCGV (+) Infl-CMP 陽性の患者が MCGV (-) Infl-CMP 陰性の患者と比較して転帰が悪いかどうかを判断することです。追跡CMRIまたはFDG-PETでの心筋炎症のエピソードまたは改善の低下、または心筋炎症の持続。 さらに、研究者らは、Infl-CMPを呈する患者の中から遺伝子検査で陽性の可能性が高い患者を特定するのに役立つ特徴と、Infl-CMP患者の予後に独立して関連する変数を調査した。 患者が登録に参加するための基準を持っているが治験には参加できない場合、または (2) 登録で追跡調査を行う意思はあるものの、無作為化に同意しない場合、または (3) 登録での患者数が 80 人に達した場合たとえ患者が治験に参加するための基準を備えていたとしても、これらの患者は見込み登録に登録されます。 研究期間中に登録される患者の予想数は 50 ～ 70 人です。 レジストリの目的を達成するために、VA および HF 表現型を伴う慢性 Infl-CMP を呈する患者の詳細な表現型特徴付けが、遺伝子検査と関連して実行されます。

トランスレーショナル研究 - 研究者は、同意があれば、治験および登録で募集された患者の血液サンプルと心内膜生検（EMB）からトランスレーショナル実験を実施します。 特に、18 mLの血液を提供することに同意した50人の患者（最初の25人は陽性遺伝的特徴を持ち、25人は陰性遺伝的特徴を持つ）がトランスレーショナル研究に参加することになる。 研究者らは血液からヒト人工多能性幹細胞（iPSC-CM）を取得し、心筋における炎症反応の原因となる分子機構を明らかにする予定である。 研究者らは対照群として、心臓表現型検査（FMPNCP）検査が陰性で同量の血液を採取することに同意した発端者の家族から最初の25人を対象とする。 これらの実験の仮説は、Inf-CMP 患者で特定された特定の遺伝的背景が炎症性心筋反応を誘発するのに十分であるというものです。 簡単に説明すると、研究者らは、MCGV(+) Infl-CMP と MCGV(-) Infl-CMP および FMPNCP の患者由来のヒト iPSC-CM に由来する CM を使用して、三次元心臓組織 (EHT) を生成します。 EHT と CM は、炎症反応の原因となる分子機構を明らかにするために、特定の機械的、細胞的、薬理学的刺激にさらされます。 これらの実験の結果は、EMB の分子分析と合わせて、特定の個別化された治療アプローチに関連する新しい分子経路を明らかにする可能性があります。