CMP-MYTHiC Trial and Registry - Kardiomyopati med myokarditt terapi med kolkisin (CMP-MYTHiC)

Hos en del av pasientene kan myokarditt, en inflammatorisk skade av kardiomyocytter (CM), føre til kronisk inflammatorisk kardiomyopati (Infl-CMP) karakterisert ved økt risiko for livstruende ventrikulære arytmier (VA) eller ventrikulær dysfunksjon og hjertesvikt (HF). ). De fleste tilfeller av myokarditt har en viral trigger eller en autoimmun etiologi, mens genetisk predisposisjon er sporadisk rapportert. Nyere data peker på en relevant rolle for genetikk, med patogene genetiske varianter assosiert med dilaterte eller arytmiske kardiomyopatier funnet hos 8-31 % av pasientene med Infl-CMP og venstre ventrikkel (LV) systolisk dysfunksjon. Noen ganger kan pasienter med myokarditt ha en positiv familiehistorie med kardiomyopati, eller plutselig hjertedød (SCD), som kan føre til genetisk testing for myopatiske hjertegenvarianter (MCGV). Små serier viste sameksistensen av myokarditt og MCGV hos pasienter med utvidet kardiomyopati. I denne komplekse bakgrunnen er det fortsatt uklart om målretting av myokardbetennelse med immunmodulerende legemidler kan forbedre utfallet til disse pasientene.

FORSØK – Etterforskerne vil gjennomføre en studie for å vurdere om hos pasienter med Infl-CMP med VA- eller HF-fenotype, kan kolkisin sammenlignet med placebo redusere myokardbetennelse og forbedre den kliniske tilstanden til pasienter. I studien vil både pasienter med positiv MCGV og negativ MCGV bli randomisert, og etterforskerne sjekker om den genetiske bakgrunnen kan påvirke responsen på kolkisin. Målet med denne pilotstudien er å randomisere 40 pasienter i hver arm og ideelt sett ha 15 pasienter med MCGV(+) i hver arm. Bruken av kolkisin i vårt forslag til utprøving er avhengig av sikkerheten til kolkisin, og den relativt lave frekvensen av bivirkninger ved lave doser. Det har vist at kolkisin utfører sine funksjoner ved å hemme aktiveringen av poredannelse utført av P2X2- og P2X7-reseptorer, som stemmer overens med aktiveringen av inflammasomet, og dermed potensielt rettet mot en spesifikk årsak observert i Infl-CMP.

I en pilot, randomisert og enkeltblindet studie ser etterforskerne på den immunmodulerende effekten av kolkisin 0,5-1 mg vs. placebo hos pasienter med Infl-CMP basert på hjertemagnetisk resonansavbildning (CMRI) eller fluorodeoksyglukose (FGD)-positronemisjon tomografi (PET) skanning med VA (inkludert høy premature ventrikulære komplekser [PVC] byrde), redusert LV ejeksjonsfraksjon (EF), eller signifikant økte nivåer av natriuretiske peptider, men uten indikasjon på immunsuppresjon (dvs. assosiert systemiske autoimmune lidelser) for å vurdere om kolkisin kan forbedre myokardbetennelse eller redusere troponinfrigjøring eller belastningen av PVC eller forbedre det kliniske resultatet (større VA, HF sykehusinnleggelser). Varigheten av rettssaken vil være 6 måneder. Begrunnelsen for pilotstudien (CMP-MYTHiC CardioMyoPathy with MYocarditis THerapy with Colchicine) er basert på et nylig register over 55 symptomatiske pasienter med >5000 premature ventrikulære komplekser (PVC)/24 timer med FDG-PET-avbildning i samsvar med Infl-CMP, hvor et signal om fordel ble observert hos pasienter som fikk prednison 40 mg i 3 måneder. Fordelen ble definert som en reduksjon i PVC-belastningen >80 % og negativ FDG-PET-skanning ved oppfølging. Det må bemerkes at opptil 24% av disse tilfellene hadde en diagnose av sarkoidose, hvor det allerede er indikasjon for behandling med steroider. I denne studien (MAVERIC-registeret) var forbedringen hos pasienter behandlet med prednison alene 84 % vs. 33 % hos pasienter som ikke tok prednison. Ettersom etterforskerne forventer en lavere effekt av kolkisin sammenlignet med prednison, men med en sikrere medikamentprofil enn prednison, vurderte etterforskerne en teoretisk optimal respons hos pasienter som tok kolkisin på 66 %, mens etterforskerne forventet en tilsvarende optimal respons hos pasienter som tok placebo som i MAVERIC-registeret hos pasienter som ikke tar prednison. Vurderer derfor en økning i sannsynligheten for å nå det primære endepunktet, definert som andelen av pasientene som er i live og fri for forverring (klinisk, arytmisk belastning og bildeutfall) og som viser minst ett av tegnene på forbedringer (IMAGING eller ARRHYTMISKE forbedringer) etter 6 måneder fra 33 % i placebo-armen til 66 % i kolkisinterapi-armen, vil den planlagte prøvestørrelsen på 80 pasienter (40 per gruppe) tillate å oppnå en styrke på 0,80 med en total type I-feil på 0,025 ved å bruke ensidig Fishers Exact-test.

Endepunkter vil bli analysert i henhold til følgende prinsipper:

1. Intention-to-treat (ITT) populasjon: pasienter i henhold til tildelt randomisert behandlingsarm.
2. Per protokoll (PP)-populasjon: bare pasienter som er allokert til kolkisinterapiarmen som tok stoffet i minst 4 måneder, vil bli vurdert i forsøksgruppen. Pasienter som er tilordnet kolkisinterapiarmen som vil motta mindre enn 4 måneders kolkisinbehandling vil bli ekskludert fra denne populasjonen. Sannsynligvis vil pasienter som får den optimale medisinske behandlingen med placebo inkluderes dersom de har tatt placebobehandlingen i minst 4 måneder. Pasienter som er allokert til behandlingen eller placebo som vil motta immunsuppressive midler (f. kortikosteroider) i minst 1 måned under forsøket vil bli ekskludert fra denne populasjonen.
3. Det vil også bli utført en sensitivitetsanalyse på de tidligere definerte populasjonene etter ekskludering av pasienter (1) med implanterbar kardioverter defibrillator (ICD) før randomisering (2) som gjennomgikk en ventrikkelablasjon før randomisering (3) som ble diagnostisert med en systemisk autoimmun lidelse eller en histologisk diagnose av eosinofil myokarditt, hjertesarkoidose eller kjempecellemyokarditt etter randomiseringen.

REGISTRERING - Hovedmålet er å finne ut om pasienter med positiv MCGV (+) Infl-CMP har et dårligere resultat sammenlignet med pasienter med negativ MCGV (-) Infl-CMP når det gjelder tilbakefall av VA, inkludert en høy belastning av PVC eller HF episoder eller redusert forbedring av ventrikkelfunksjon eller vedvarende myokardbetennelse ved oppfølging av CMRI eller FDG-PET. Videre undersøkte etterforskerne egenskaper som kan bidra til å identifisere pasienter med sannsynlige positive genetiske tester blant pasienter med Infl-CMP, og variabler som er uavhengig assosiert med prognose hos pasienter med Infl-CMP. Hvis pasienter har kriterier for å komme inn i registeret, men ikke studien, eller (2) hvis de ikke samtykker til å bli randomisert mens de er villige til å bli fulgt i registeret, eller (3) hvis antallet på 80 pasienter er nådd i utprøving, selv om pasientene har kriteriene for å inkluderes i utprøvingen, vil disse pasientene komme inn i det prospektive registeret. Forutsett antall pasienter i registeret er 50-70 i løpet av studieperioden. For å nå målene for registeret vil dyp fenotypisk karakterisering av pasienter med kronisk Infl-CMP med VA- og HF-fenotyper bli utført i forbindelse med genetisk testing.

TRANSLASJONSSTUDIE - etterforskerne vil utføre translasjonseksperimenter fra blodprøven og endomyokardbiopsi (EMB) fra pasienter rekruttert i studien og registeret, hvis de samtykker. Spesielt vil 50 pasienter (de første 25 med positiv genetikk og 25 med negativ genetikk) som godtar å donere 18 ml av blodet delta i translasjonsstudien. Fra blodet vil etterforskerne få menneskeinduserte pluripotente stamceller (iPSC-CM) for å avsløre de molekylære mekanismene som er ansvarlige for den inflammatoriske responsen i myokardiet. Som en kontrollgruppe vil etterforskerne involvere de første 25 familiemedlemmene til probandene med den negative hjertefenotype-testen (FMPNCP) som godtar å ta prøver for samme mengde blod. Hypotesen for disse eksperimentene er at en spesifikk genetisk bakgrunn identifisert hos pasienter med Inf-CMP er tilstrekkelig til å indusere en inflammatorisk myokardrespons. Kort fortalt vil etterforskerne generere tridimensjonalt hjertevev (EHT) ved å bruke CM-er avledet fra human-iPSC-CM fra pasienter med MCGV(+) Infl-CMP versus MCGV(-) Infl-CMP og FMPNCP. EHT-er og CM-er vil bli utsatt for spesifikke mekaniske, cellulære og farmakologiske stimuli for å avsløre de molekylære mekanismene som er ansvarlige for den inflammatoriske responsen. Resultatene av disse eksperimentene, sammen med den molekylære analysen av EMB-er, kan avsløre nye molekylære veier som vil være relevante for spesifikke personlige terapeutiske tilnærminger.