신생아 발병 다기관 염증성 질환을 치료하는 카나키누맙
NOMID/CINCA 증후군 환자에서 카나키누맙(항-IL-1 베타 항체)의 안전성, 내약성, 효능, 약동학을 확립하기 위한 다기관, 공개 라벨, 24개월 치료 연구
이 연구는 만성 영아 신경계, 피부, 관절(CINCA) 증후군으로도 알려진 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID) 환자 치료에 카나키누맙이라는 약물이 안전하고 효과적인지 여부를 조사할 것입니다. 이 질병은 발진, 관절 기형, 뇌 염증, 눈 문제 및 학습 장애를 유발할 수 있습니다. 카나키누맙은 인간 IL-1베타라고 불리는 체내에서 생산되는 단백질의 작용을 억제하는 실험적 약물로, NOMID의 증상을 담당하고 또한 다른 많은 종류의 염증성 질환에 기여합니다.
NOMID/CINCA가 있는 2세 이상의 환자가 이 연구에 적합할 수 있습니다. 참가자는 다음 절차를 거칩니다.
스크리닝 단계
- 병력 및 의료 기록 검토
- 혈액 검사
- 증상 및 약 복용 일지
유실/도입 단계
- 아나킨라 또는 기타 약물의 중단, 6~48시간의 도입 기간(아나킨라 또는 기타 IL-1 차단 요법을 중단한 환자에게만 해당).
치료 단계
- 6개월 동안 8주마다 카나키누맙을 피부 아래에 주사
- 다음을 포함한 치료 중 모니터링 및 평가:
- 삶의 질 설문지 및 일일 일기
- 활력징후 측정(심장박동, 혈압, 체온)
- 혈액 검사
- 심전도
- 결핵 피부 검사
- 연구 시작 및 종료 시 신경학적, 눈 및 피부 검사
- 연구 시작 및 종료 시 인지 평가
- 연구 시작 시, 카나키누맙의 두 번째 투약 2주 후 및 연구 종료 시 요추 천자(척추 천자)
- 연구 시작 및 종료 시 X-레이 및 골밀도 스캔
- 연구 시작 및 종료 시 머리의 자기공명영상(MRI)
후속 단계
- 최소 60일 동안 canakinumab의 마지막 투여 후 월간 클리닉 방문
연구 종료 평가
- 치료 반응 및 부작용을 평가하기 위한 마지막 카나키누맙 투여 8주 후 일련의 테스트
연구 개요
상세 설명
이 오픈 라벨 연구는 NOMID/CINCA 증후군 환자를 대상으로 완전 인간 항인터루킨-1베타(항-IL-1베타) 단클론 항체인 카나키누맙의 안전성, 내약성, 효능, 약동학 및 약력학을 조사하기 위해 설계되었습니다. 총 25~30명의 환자가 연구에 등록됩니다. 이 연구는 두 단계로 구성됩니다.
첫 파일럿 단계에서 혈액 및 뇌척수액(CSF)에서 PK/PD 평가를 받고 효능 모니터링(CNS 재발 및 염증성 재발)을 받는 5명의 환자를 등록하여 환자 수를 늘리기 전에 용량 및 투여 요법을 확인할 계획입니다. 연구에 등록했습니다. 치료에 대한 반응의 가변성이 높은 경우 최대 5명의 추가 환자가 이 단계에 등록될 수 있습니다. 중간 분석은 필요에 따라 수행됩니다. 1단계에 이어 20명의 추가 환자를 등록하는 2차 확진 단계가 진행될 예정이다. 이 단계에서 환자는 1단계의 효능 프로파일 평가 및 탐색적 PK/PD 평가를 기반으로 용량 및 투약 요법으로 치료받게 됩니다. 각 단계에서 사전 치료 매개변수를 수집하기 위한 3주 스크리닝 기간, 도입 기간(아나킨라를 중단한 환자만 해당), 각 약물 투여 전 기준선 평가, 고정된 24주 치료 기간이 있습니다. 카나키누맙 투약 및 연구 완료 방문. 체중이 40kg 이상인 환자는 카나키누맙 150mg을 피하(s.c.) 주사로, 체중이 40kg 이하인 환자는 카나키누맙 2mg/kg s.c.를 투여받습니다. 환자는 8주마다 카나키누맙을 투여받게 되며 치료에 대한 반응을 평가하기 위해 각 용량 투여 후 관찰 기간을 거칩니다. 어떤 치료 기간에도 카나키누맙 주사 후 완전한 관해를 달성하지 못한 환자는 15일 이내에 재투여하거나 다음과 같은 용량 조정을 받게 됩니다.
- 300mg SC (또는 체중이 40kg 이하인 환자의 경우 4mg/kg)
- 450mg SC (또는 체중이 40kg 이하인 환자의 경우 6mg/kg)
- 600 mg SC (또는 체중이 40kg 이하인 환자의 경우 8mg/kg)
연구 종료는 환자가 연구를 중단하거나 이 연구를 완료할 때 발생합니다. 연구 종료 방문은 마지막 주사 후 8주(플러스 또는 마이너스 1주)에 이루어져야 합니다. 6개월 평가를 완료한 모든 환자는 장기 안전성 및 효능 데이터를 평가하기 위해 수행되는 확장 연구(CACZ885D2201E1)에 참여할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS), 9
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
-포함 기준:
- 스크리닝 방문 시점에 2세 이상의 남녀 환자.
- 환자의 정보에 입각한 동의(18세 이상인 경우), 소아 환자의 경우 가능한 경우 부모 또는 법적 보호자의 정보에 입각한 동의 및 프로토콜에 대한 환자의 동의.
- 가임기 여성(연령에 관계없이 월경 기간이 최소 한 번 있는 젊은 여성) 및/또는 8세 이상인 여성은 스크리닝 시 혈청 임신 검사 결과 음성이어야 하며, 임신 전 각 기준선에서 소변 임신 검사 결과 음성이어야 합니다. 모든 방사선 절차의 수행 또는 연구 약물의 투여.
- 가임기 여성과 아이를 낳을 수 있고 성적으로 왕성한 남성은 효과적인 피임 방법(예: 피임약, 금욕, 이중 장벽 피임 등) 연구 기간(선별일로부터) 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
다음 임상 증상 중 최소 2가지의 존재 또는 병력(아나킨라 치료 전):
- 전형적인 NOMID 두드러기 발진.
- 중추 신경계(CNS) 침범: 증가된 두개내압(수압 180mm 초과), 유두부종, 뇌척수액 백혈구 증가증(백혈구 수가 6세포/mm(3) 초과), 뇌졸중, 발작 및/또는 감각신경성 난청 .
- X-레이에서 전형적인 관절병증 변화: 골단 및/또는 슬개골 과성장.
- 6개월 이전 또는 6개월에 NOMID/CINCA 발병.
- 경구용 스테로이드, NSAID 및/또는 질환 개선 항류마티스제(DMARD)가 필요한 환자는 안정적인 용량(경구용 스테로이드: 20mg/일 미만 또는 0.4mg/kg 이하의 프레드니손 또는 프레드니손)을 복용하는 경우 등록할 수 있습니다. 중 해당되는 것) 스크리닝 방문 최소 4주 전에. 연구자의 재량에 따라 첫 번째 카나키누맙 치료 기간/주기 후 카나키누맙으로 치료하는 동안 스테로이드 요법을 점감할 수 있습니다.
- 국가 지침에 따라 스크리닝 방문 시 투여 후 48~72시간 또는 스크리닝 방문 전 2개월 이내에 음성 투베르쿨린 피부 반응(PPD 5 투베르쿨린 단위 또는 현지 표준 관행에 따름)(5mm 미만 경결). 결핵(TB) 감염 또는 재활성화에 대한 환경 위험이 낮고 흉부 X-레이 음성을 가진 BCG 백신 접종 문서와 함께 양성 PPD 피부 검사를 받은 환자가 포함될 수 있습니다. 양성 PPD 테스트는 위험 그룹별 투베르쿨린 양성 기준으로 요약된 MMWR 2000 지침을 사용하여 정의됩니다.
- 연구 요구 사항을 준수할 수 있습니다.
제외 기준:
다음 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 스폰서 승인을 받지 않는 한 연구 참여 또는 지속에서 제외됩니다.
- 임신 또는 모유 수유 여성.
- 아나킨라 및/또는 카나키누맙에 대한 임상시험을 제외하고 현지 규정에서 요구하는 경우 투약 전 4주 이내 또는 더 긴 기간 동안 임상시험 조사에 참여.
이전에 생물학적 제제 또는 DMARD로 치료한 경우, 해당 환자가 임상시험에 참여할 자격이 있으려면 적절한 휴약 기간(인식된 효과 기간 및 반감기에 따라)이 필요합니다. 예를 들면 다음과 같습니다.
기준선 이전 및 이후의 이전 치료 및 필요한 휴약 기간:
- 리툭시맙, 26주
- 인플릭시맙, 12주
- 아달리무맙, 8주
- 에타너셉트, 4주
- 아나킨라, 1일
- 기타 조사용 생물학적 제제, 8주
- 레플루노마이드, 4주
- 탈리도마이드, 4주
- 사이클로스포린, 4주
- i.v. 면역글로불린(i.v. Ig), 8주
- 답손, 마이코페놀레이트 모페틸, 3주
- 코르티코스테로이드 20 mg/일 이상 또는 0.4 mg/kg 이상의 프레드니손 또는 프레드니손 등가물 중 적용되는 것, 1주
- 투약 전 8주 이내에 300mL 이상의 혈액 기증 또는 손실.
- 임상적으로 유의미한 ECG 이상의 과거 병력 또는 연장된 QT 간격 증후군의 가족력.
- 면역 저하의 역사.
- HIV(ELISA 및 웨스턴 블롯), B형 간염(B형 간염 표면 항원) 또는 C형 간염에 대한 양성 검사 또는 이전 병력.
- 활동성 감염의 존재 또는 문서화된 적절한 치료 유무에 관계없이 폐결핵 감염 병력. 현재 활동성 TB가 있는 피험자 또는 활동성 TB가 있는 개인과 최근에 밀접하게 노출된 피험자는 연구에서 제외됩니다.
- 추가적인 류마티스 질환 또는 중대한 전신 질환의 존재. 예를 들어, 주요 만성 감염성/염증성/면역성 질환(염증성 장질환, 건선성 관절염, 척추관절병증, 전신성 홍반성 루푸스, 자가염증성 질환 등).
- 기준선 방문 전 3개월 동안 생 바이러스 백신으로 치료. 생백신은 본 연구 기간 내내 그리고 마지막 투여 후 최대 3개월까지 허용되지 않습니다.
- 신장 이식의 역사.
- 악성의 역사. 피부 기저 또는 편평 세포 암종 또는 상피 자궁경부암과 같은 표재성 악성종양이 완치된 것으로 간주되는 피험자가 등록될 수 있습니다.
- 다음 실험실 이상 중 하나의 존재: 정상 상한치(ULN)의 2배를 초과하는 ALT 또는 AST, 100x10(9)/L 미만의 혈소판 수.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 카나키누맙
참가자는 4-4일마다 피하로 300mg(mg)(체중이 40kg(kg) 이상인 참가자의 경우) 및 2mg/kg(체중이 40kg 이하인 참가자의 경우)의 체중 계층화된 카나키누맙 치료 용량을 받았습니다. 6개월의 치료 기간 동안 조사자의 재량에 따라 8주.
등록된 처음 3명의 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID) 참가자는 150mg(>40kg) 및 40kg 미만 어린이의 경우 2mg/kg의 용량을 받았습니다.
이 용량은 질병의 증상을 완전히 통제하기에 불충분했기 때문에 프로토콜 수정안 2에 의해 300mg/4mg/kg 용량이 도입되었습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Canakinumab 치료 6개월 후 완전 관해 및 재발한 참가자 비율.
기간: 6 개월
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연구의 1차 종점은 NOMID/만성 영아 신경계, 피부, 관절 증후군 참가자에서 6개월간 카나키누맙의 공개 라벨 투여 동안 재발 중추신경계(CNS) 재발 및/또는 염증성 재발)을 경험한 참가자의 비율이었습니다. CINCA).
완전관해는 염증관해와 중추신경계관해로 구성하였다.
1 염증성(전신성) 관해는 다음과 같이 정의되었습니다(모든 기준 충족): -혈청 C-반응성 단백질(CRP) 및 혈청 아밀로이드 A(SAA) ≤ 10mg/리터 AND -일지 점수(평균 점수/주) ≤ 2. 2) CNS 관해는 다음과 같이 정의하였다: 두통 점수(일지로부터, 평균 점수/주) < 0.5 AND, 요추천자를 시행한 경우: 백혈구 수(WBC)의 정상 수치(≤15 세포/주) mm3) CSF에서.
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6 개월
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, Gelabert A, Jones J, Rubin BI, Kim HJ, Brewer C, Zalewski C, Wiggs E, Hill S, Turner ML, Karp BI, Aksentijevich I, Pucino F, Penzak SR, Haverkamp MH, Stein L, Adams BS, Moore TL, Fuhlbrigge RC, Shaham B, Jarvis JN, O'Neil K, Vehe RK, Beitz LO, Gardner G, Hannan WP, Warren RW, Horn W, Cole JL, Paul SM, Hawkins PN, Pham TH, Snyder C, Wesley RA, Hoffmann SC, Holland SM, Butman JA, Kastner DL. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):581-92. doi: 10.1056/NEJMoa055137.
- Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2):607-12. doi: 10.1002/art.20033.
- Hirsch E, Irikura VM, Paul SM, Hirsh D. Functions of interleukin 1 receptor antagonist in gene knockout and overproducing mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Oct 1;93(20):11008-13. doi: 10.1073/pnas.93.20.11008.
- Sibley CH, Chioato A, Felix S, Colin L, Chakraborty A, Plass N, Rodriguez-Smith J, Brewer C, King K, Zalewski C, Kim HJ, Bishop R, Abrams K, Stone D, Chapelle D, Kost B, Snyder C, Butman JA, Wesley R, Goldbach-Mansky R. A 24-month open-label study of canakinumab in neonatal-onset multisystem inflammatory disease. Ann Rheum Dis. 2015 Sep;74(9):1714-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204877. Epub 2014 Jun 6.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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